敗血症性播種性血管内凝固(DIC)の分子病態解明に基づいた予防法・治療法の創出

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K08586
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 服部 裕一 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 教授 (50156361)
• 研究分担者: 大橋 若奈 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 助教 (50381596) ; 冨田 賢吾 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 助教 (20758213) ; 鈴木 登紀子 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 助教 (10415531) [辞退]
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 敗血症 / 播種性血管内凝固 / 転写因子

研究実績の概要

感染に対する制御不能な宿主反応による生命に関わる臓器不全と，2016年にその定義が見直された敗血症においては，敗血症性ショックや多臓器不全への進展を回避するための時宜を得た治療法を見出すことが，現在救命救急領域で求められているニーズである．敗血症はその進行に伴い，炎症と血液凝固のcross-talkによりその過剰状態に至る播種性血管内凝固(DIC: Disseminated Intracellular Coagulation)を誘発し，多臓器不全の重要な原因の一つと考えられている．盲腸結紮穿孔(CLP)を行い，腹膜炎発症による敗血症を生じさせた多菌性敗血症マウスにおいて，DIC時の血液凝固に関わるとされる分子群である組織因子(TF: tissue factor)，plasminogen activator inhibitor-1(PAI-1)の遺伝子およびタンパクレベルの組織内の上昇，および血小板減少に対し，種々の炎症性サイトカイン増加を誘発する転写因子であるNF-κBのデコイ核酸を遺伝子導入したが，抑制効果は認められ買ったことから，敗血症性DICにNF-κBは関与していないことを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

盲腸結紮穿孔敗血症マウスモデルでDICが起こっていることが見出され，最終度には，敗血症誘発性DICに対するNF-κB以外の転写因子であるAP-1とSATA3のデコイ核酸を遺伝子導入した際の効果の検討に着手できる。

今後の研究の推進方策

盲腸結紮穿敗血症マウスを作成し，その後に，転写因子AP-1またはSTAT3のデコイ核酸を遺伝子導入して，血小板減少が改善し得るか，プロトロンビン時間の延長が改善されるか，肺組織で敗血症発症早期に認められる組織因子(TF)の増加や，肺・心・腎・肝組織で敗血症後時間依存性に認められるPAI-1の増加に対する効果を検討していく。

研究成果

• [雑誌論文] Different involvement of the MAPK family in inflammatory regulation in human pulmonary microvascular endothelial cells stimulated with LPS and IFN-γ (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Sakata K, Mizuno N, Palikhe S, Yamashita S, Hattori K, Matsuda N, Hattori Y
  • 雑誌名: Immunobiology 巻: 223 ページ: 777-785
  • DOI: org/10.1016/j.imbio.2018.08.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-inflammatory properties of cilostazol: Its interruption of DNA binding activity of NF-κB from the Toll-like receptor signaling pathways (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto T, Ohashi W, Tomita K, Hattori K, Matsuda N, Hattori Y
  • 雑誌名: Int Immunopharmacol 巻: 62 ページ: 121-131
  • DOI: org/10.1016/j.intimp.2018.06.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nucleic-acid based gene therapy approaches for sepsis (2018)
  • 著者名/発表者名: Hattori Y, Hattori K, Suzuki T, Palikhe S, Matsuda N
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 833 ページ: 403-410
  • DOI: org/10.1016/j.ejphar.2018.06.031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardioprotective and functional effects of levosimendan and milrinone in mice with cecal ligation and puncture-induced sepsis (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamashita S, Suzuki T, Iguchi K, Sakamoto T, Tomita K, Yokoo H, Sakai M, Misawa H, Hattori K, Nagata T, Watanabe Y, Matsuda N, Yoshimura N, Hattori Y
  • 雑誌名: Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 巻: 391 ページ: 1021-1032
  • DOI: org/10.1007/s00210-018-1527-z
  • 査読あり
• [学会発表] 敗血症モデルマウスにおける各種デコイ核酸を用いた遺伝子治療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 冨田賢吾，服部裕一
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会(シンポジウム：感染・炎症システムを対象とした定量生命科学研究の最前線と創薬への新展開)
• [学会発表] 盲腸結紮穿刺誘発性敗血症マウスモデルにおける播種性血管内凝固症候群(DIC) (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂本卓弥，Samar Imbaby，冨田賢吾、服部裕一
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会