• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2019 年度 実績報告書

臨床応用に向けたGSK-3活性化物質DIFの抗がん作用標的分子の同定

研究課題

研究課題/領域番号 17K08598
研究機関産業医科大学

研究代表者

高橋 富美  産業医科大学, 医学部, 教授 (50274436)

研究分担者 笹栗 俊之  九州大学, 医学研究院, 教授 (30261209)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワード抗腫瘍薬 / GSK-3 / YAP
研究実績の概要

我々は有望な抗がん薬開発ターゲットであるグリコーゲン合成酵素キナーゼ-3(GSK-3)の活性化をその分子基盤とし、細胞周期進行をG1期で強力に拘束する
Differentiation-inducing factor;DIF(DIF-1およびDIF-3)をリード化合物とした、“新規抗がん薬”の開発を目指して研究を続けている。
現在までに、DIFの作用機序に加えて、生体内でも抗がん作用を持つことを報告してきた。しかし、標的分子の解明に至っていない。そこで本研究では、GSK-3タンパク質側からとDIF分子側からの2種類のプルダウン法でDIF標的分子の探索・同定を目指している。
本年度はDIF-3分子を修飾し、アフィニティークロマトグラフィーを行った。以前、DIF-1分子を使用したアフィニティークロマトグラフィーを行った時と同様に、結合タンパク質として14-3-3ζが確認された。そこで、ヒト子宮頸がん由来細胞HeLaを用いて、14-3-3ζへのDIFの効果についての検討を行ったところ、DIFと14-3-3ζが細胞内でも結合している可能性が示唆され、14-3-3ζがDIFの標的分子の1つであることが示唆された。
DIFの作用における14-3-3ζの機能を明らかにするため、siRNAによる14-3-3ζのノックダウンを行ったが、明確な変化は認められなかった。しかし、その過程で14-3-3ζと結合し、発がん機構と関連するHippo pathwayで中心的な役割を果たすYAPが、DIFによりGSK-3およびビキチン依存性に分解されることを見出した。これはDIF抗がん作用の新たな作用機序の解明につながる知見である。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] Differentiation‐inducing factor‐1 suppresses cyclin D1‐induced cell proliferation of MCF‐7 breast cancer cells by inhibiting S6K‐mediated signal transducer and activator of transcription 3 synthesis2019

    • 著者名/発表者名
      Tetsuo Fumi、Arioka Masaki、Miura Koichi、Kai Misato、Kubo Momoko、Igawa Kazunobu、Tomooka Katsuhiko、Takahashi‐Yanaga Fumi、Nishimura Fusanori、Sasaguri Toshiyuki
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 110 ページ: 3761~3772

    • DOI

      https://doi.org/10.1111/cas.14204

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 2,5-Dimethylcelecoxib prevents isoprenaline-induced cardiomyocyte hypertrophy and cardiac fibroblast activation by inhibiting Akt-mediated GSK-3 phosphorylation2019

    • 著者名/発表者名
      Morishige Shoji、Takahashi-Yanaga Fumi、Ishikane Shin、Arioka Masaki、Igawa Kazunobu、Kuroo Akihiro、Tomooka Katsuhiko、Shiose Akira、Sasaguri Toshiyuki
    • 雑誌名

      Biochemical Pharmacology

      巻: 168 ページ: 82~90

    • DOI

      https://doi.org/10.1016/j.bcp.2019.06.018

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Glycogen synthase kinase-3 inhibitor as a multi-targeting anti-rheumatoid drug2019

    • 著者名/発表者名
      Arioka Masaki、Takahashi-Yanaga Fumi
    • 雑誌名

      Biochemical Pharmacology

      巻: 165 ページ: 207~213

    • DOI

      https://doi.org/10.1016/j.bcp.2019.02.020

    • 査読あり
  • [学会発表] Differentiation-inducing factor-1 suppresses breast cancer cell proliferation by reducing STAT3-mediated cyclin D1 expression2020

    • 著者名/発表者名
      哲翁 ふみ, 有岡 将基, 高橋 富美, 西村 英紀, 笹栗 俊之
    • 学会等名
      第93回日本薬理学会年会
  • [学会発表] Differentiation-inducing factor-1によるトリプルネガティブ乳癌の抑制機序2019

    • 著者名/発表者名
      哲翁ふみ, 有岡将基, 高橋富美, 西村英紀, 笹栗俊之
    • 学会等名
      第72回日本薬理学会西南部会

URL: 

公開日: 2021-01-27  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi