研究課題
下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド (PACAP) の恐怖記憶への関与が示唆されているが、その機能的役割は不明である。アストロサイトに注目し、アストロサイト特異的なPACAP 受容体 (PAC1R) のKO マウスを作成し、恐怖記憶によりアストロサイトのPACAP/PAC1R シグナルで駆動されるアストロサイト-神経乳酸シャトル (ANLS) による恐怖記憶の制御メカニズムの詳細を明らかにする。しかしながらPAC1R は、神経とアストロサイトのどちらの細胞にも発現していることから，PACAP-KO マウスの恐怖記憶障害がアストロサイトのPACAP-PAC1 シグナルに依存することを明確にする必要がある。そこでPAC1R のflox マウスを作成し，GFAP-cre マウスと掛け合わせることで，アストロサイト特異的なPAC1R のKO マウスを作出した。本研究期間内にアストロサイト特異的PAC1RのKOマウスは樹立出来たが手間取り、現在樹立したKOマウスの恐怖記憶の学習の評価を現続けている。また、PAC1R はGq とGs のどちらとも共役しており、培養アストロサイトにおいて，乳酸の放出量はPKCによって増加し，PKAによって減少することを確認しているが，in vivoでの効果は明らかではない。そこで，アストロサイト特異的にPKCを活性化させるため、hM3D (Gq) という人工受容体遺伝子を連結したAAV をGFAP-cre マウス海馬に感染させた。そして、クロザピンN オキシド (CNO) を投与した時の海馬における乳酸の遊離を観察したところ、CNOの投与量依存的に乳酸の遊離量が増加することをマイクロダイアリシスにより確認した。またCNO投与した時の記憶学習に対する効果をBurn’s迷路により評価したところ、コントロール群に比べて優位に、記憶学習の向上が観察された。
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