腫瘍血管リモデリングを介する抗癌剤感受性向上による癌治療の基盤研究

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K08602
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 冨田 修平 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (00263898)
• 研究分担者: 松永 慎司 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (30704910)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 低酸素 / PHD阻害薬 / 腫瘍免疫

研究実績の概要

腫瘍血管は，正常血管と異なり血管組織の構造的・機能的に脆弱であることが知られている。このことに起因する血流や血管透過性の変化が，酸素や栄養分の供給や薬剤の腫瘍組織への送達を低下させ，ひいては放射線治療や薬物治療に対する抵抗性獲得に寄与している。すなわち，腫瘍に対して成熟血管の形成が治療の感受性を決定する要因と考えられる。しかし，脆弱な腫瘍血管を正常血管に形質変化させる分子機構や方法について未だ詳細は不明である。また、がん微小環境は，腫瘍細胞特有のエネルギー代謝や腫瘍血管の脆弱性により，腫瘍組織内において低酸素，低栄養，低pHをもたらし，このことは腫瘍悪性度を増す要因となっている。また，がん微小環境は，腫瘍組織に浸潤しているマクロファージに対して腫瘍増殖に有利な方向，すなわち腫瘍免疫を抑制する方向に極性化させる。
本研究課題では，最近申請者が見出した，プロリン水酸化酵素（PHD）阻害剤による腫瘍血管の正常様血管への誘導についてその分子機序を解明し，さらに腫瘍血管の正常化を誘導する化合物のスクリーニング法を確立して新規抗腫瘍治療法開発のための研究基盤を構築する。その過程において、私たちは，PHD阻害薬が，腫瘍増殖を抑制し，マウスの生存期間を延長することを示した。すなわちPHD阻害薬は腫瘍血管を再構築することにより構造的機能的に正常様の血管に変化させてがん微小環境を改善し，さらにマクロファージ亜集団に直接作用してその形質を変化させて腫瘍組織の自然免疫を活性化することにより腫瘍増殖を抑制した。具体的には、腫瘍移植モデル実験において，HIFシグナルを増強するPHDiが、腫瘍内のLy6CloMφ亜集団に直接作用することにより、腫瘍細胞に対する貪食活性を促進して腫瘍増殖を抑制して生存期間を延長させることを見出した。

研究成果

• [国際共同研究] National Instututes of Health(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: National Instututes of Health
• [雑誌論文] Prolyl-hydroxylase inhibitors reconstitute tumor blood vessels in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishide S, Uchida J, Matsunaga S, Tokudome K, Yamaguchi T, Kabei K, Moriya T, Miura K, Nakatani T, Tomita S.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2020.02.010.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Yohimbine ameliorates lipopolysaccharide-induced acute kidney injury in rats. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa T, Yoneda K, Yamagata M, Hayashi K, Tomita S.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 巻: 871 ページ: 172917
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2020.172917.
  • 査読あり
• [雑誌論文] [The effect of PHD inhibitor on tumor microenvironment and tumor immune response]. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga S, Tomita S.
  • 雑誌名: Nihon Yakurigaku Zasshi. 巻: 155 ページ: 35-39
  • DOI: 10.1254/fpj.19119.
• [雑誌論文] Effects of orally active hypoxia inducible factor alpha prolyl hydroxylase inhibitor, FG4592 on renal fibrogenic potential in mouse unilateral ureteral obstruction model. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kabei K, Tateishi Y, Shiota M, Osada-Oka M, Nishide S, Uchida J, Nakatani T, Matsunaga S, Yamaguchi T, Tomita S, Miura K.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 142 ページ: 93-100
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2019.12.002.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Soluble urokinase-type plasminogen activator receptor represents exercise tolerance and predicts adverse cardiac events in patients with heart failure. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa H, Izumiya Y, Shibata A, Ichikawa Y, Yamaguchi T, Yamaguchi Y, Kitada R, Iwata S, Ehara S, Tomita S, Hanatani A, Yoshiyama M.
  • 雑誌名: Heart Vessels. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s00380-019-01538-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Controlling the Phenotype of Tumor-Infiltrating Macrophages via the PHD-HIF Axis Inhibits Tumor Growth in a Mouse Model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishide S, Matsunaga S, Shiota M, Yamaguchi T, Kitajima S, Maekawa Y, Takeda N, Tomura M, Uchida J, Miura K, Nakatani T, Tomita S.
  • 雑誌名: iScience 巻: 19 ページ: 940-954
  • DOI: 10.1016/j.isci.2019.10.031.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Evaluation of Dynamic Monitoring of Neutrophil-to-lymphocyte and Platelet-to-lymphocyte Ratios in Primary Endocrine Therapy for Advanced Breast Cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takada K, Kashiwagi S, Asano Y, Goto W, Takahashi K, Shibutani M, Amano R, Takashima T, Tomita S, Hirakawa K, Ohira M.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 39 ページ: 5581-5588
  • DOI: 10.21873/anticanres.13752.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Effects of Eribulin on Breast Cancer Microenvironment Identified Using Eribulin-resistant Breast Cancer Cell Lines. (2019)
  • 著者名/発表者名: Goto W, Kashiwagi S, Asano Y, Takada K, Takahashi K, Fujita H, Takashima T, Shibutani M, Amano R, Tomita S, Hirakawa K, Ohira M.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 39 ページ: 4031-4041
  • DOI: 10.21873/anticanres.13559.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improving the safety of high-concentration potassium chloride injection. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakatani K, Nakagami-Yamaguchi E, Shinoda Y, Tomita S, Nakatani T.
  • 雑誌名: BMJ Open Qual. 巻: 8 ページ: e000666
  • DOI: 10.1136/bmjoq-2019-000666.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Verification of the effects of calcium channel blockers on the immune microenvironment of breast cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takada K, Kashiwagi S, Asano Y, Goto W, Takahashi K, Fujita H, Takashima T, Tomita S, Hirakawa K, Ohira M.
  • 雑誌名: BMC Cancer. 巻: 19 ページ: 615
  • DOI: 10.1186/s12885-019-5828-5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic Value of Quality of Life in Endocrine Therapy for Elderly Patients With Breast Cancer: A Retrospective Study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takada K, Kashiwagi S, Asano Y, Goto W, Takahashi K, Shibutani M, Amano R, Takashima T, Tomita S, Hirakawa K, Ohira M.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 39 ページ: 2941-2950
  • DOI: 10.21873/anticanres.13424.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Outcomes of Recombinant Human-soluble Thrombomodulin Treatment for Disseminated Intravascular Coagulation in Solid Tumors. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kashiwagi S, Asano Y, Takahashi K, Shibutani M, Amano R, Tomita S, Hirakawa K, Ohira M.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 39 ページ: 2259-2264
  • DOI: 10.21873/anticanres.13342.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor, linagliptin, attenuates cardiac dysfunction after myocardial infarction independently of DPP-4. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Watanabe A, Tanaka M, Shiota M, Osada-Oka M, Sano S, Yoshiyama M, Miura K, Kitajima S, Matsunaga S, Tomita S, Iwao H, Izumi Y.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 139 ページ: 112-119
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2018.12.004.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical verification of the relationship between smoking and the immune microenvironment of breast cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takada K, Kashiwagi S, Asano Y, Goto W, Takahashi K, Fujita H, Takashima T, Tomita S, Hirakawa K, Ohira M.
  • 雑誌名: J Transl Med. 巻: 17 ページ: 13
  • DOI: 10.1186/s12967-019-1773-y.
  • 査読あり
• [学会発表] Alteration the phenotype of tumor-infiltrating macrophages via the PHD-HIF axis inhibits tumor growth in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shunji Nishide, Shinji Matsunaga, Takehiro Yamaguchi, Norihiko Takeda, Junji Uchida, Katsuyuki Miura, Tatsuya Nakatani and Shuhei Tomita
  • 学会等名: Keystone Symposia -Hypoxia: Molecules, Mechanisms and Disease-
  • 国際学会
• [学会発表] PHD阻害剤による腫瘍浸潤マクロファージの表現型変化は腫瘍環境改善を誘導する (2020)
  • 著者名/発表者名: 松永 慎司、西出 峻治、徳留 健太郎、山口 雄大、冨田 修平
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会
• [学会発表] 胎児期低酸素ストレス負荷による自閉症様症状の発現には抑制性シナプス関連遺伝子の発現低下が関与する (2020)
  • 著者名/発表者名: 徳留 健太郎、松永 慎司、山口 雄大、冨田 修平
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会
• [学会発表] リナグリプチンは心筋梗塞後のDPP-4非依存的に左室リモデリングを抑制する (2020)
  • 著者名/発表者名: 山口 雄大、泉 康雄、塩田 正之、松永 慎司、德留 健太郎、三浦 克之、岩尾 洋、冨田 修平
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会
• [学会発表] リポポリサッカライド誘発性腎障害に対するヨヒンビンの効果 (2020)
  • 著者名/発表者名: 下川 隆臣、山形 雅代、林 耕平、冨田 修平、米田 耕造
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会
• [産業財産権] 腫瘍関連マクロファージ賦活化剤 (2019)
  • 発明者名: 冨田修平・松永慎司・西出峻治・内田潤次
  • 権利者名: 冨田修平・松永慎司・西出峻治・内田潤次
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2019-143014