がん化学療法における心筋ミトコンドリアとオートファジーの制御による心不全治療開発

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K08609
• 研究機関: 天理医療大学
• 研究代表者: 金井 恵理 天理医療大学, 医療学部, 教授 (20372584)
• 研究分担者: 的場 聖明 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10305576)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 心血管 / ミトコンドリア / 酸化ストレス / 抗がん剤 / 心筋代謝 / オートファジー

研究実績の概要

現在、循環器疾患の終末期像である心不全とがんは増え続けており、これら両方の問題を抱える患者も増加している。我々はこれまでに基礎的な検討で、心筋ミトコンドリアの質とオートファジーの制御が心不全のコントロールに重要な役割をはたすことや、ミトコンドリア機能のkeyとなる酸化ストレスの制御について報告してきた。さらに、がん抑制遺伝子p53とその下流に位置するTIGAR(P53-induced glycolysis and apoptosis regulator)が心不全の進展におけるエネルギー代謝に大きな影響を及ぼすことも報告した。しかしながら、どのような介入が心不全の進展阻止に最も効果的なのか、また同じく心不全につながる肺血管障害の関与など、明らかでないことはまだ多い。
一方、がん化学療法における心毒性の出現は容量規制因子となり、患者の予後に大きな影響を及ぼす。我々は抗がん剤により惹起される酸化ストレスに着目し、抗がん剤を投与した心不全モデルマウスを用いて、心不全の初期にG-CSFによって酸化ストレスを抑える介入を行うと、心不全の進展を阻止できることを報告した。しかしながら臨床では、抗がん剤による酸化ストレスがその程度心不全の進展に関わっているのか、そもそもどのような方法がヒト酸化ストレスを測るのに適切なのか、十分にわかっていない。
本研究では、基礎的研究として、心不全動物モデルを使ったメカニズムの解析をさらに進める。これまでに報告したがん抑制遺伝子p53-TIGARのみならず、心筋エネルギー代謝に関わるアミノ酸代謝にも着目する。また、心不全進展に大きな影響を及ぼす血管系の関与についても解析を進める。基礎研究の成果を支える臨床研究としては、申請者が外来診療を実施する天理よろづ病院でがん患者に関する観察型研究を進める。そのために、まずはヒト酸化ストレスを測る客観的方法を探る。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

心不全基礎研究としては、昨年までに次の点を解明した。①心保護とエネルギー代謝に関係する新たなmolecule 9030617O03RiKをProteomicsとMicroarray法などによって発見し報告した。このmoleculeはアミノ酸のL-体とD-体を相互変換させる酵素ラセマーゼであることがわかり、knock out miceを作製したところ、ほ乳類では通常存在しないD-体のアミノ酸が蓄積、D-体アミノ酸代謝が心不全の進展に寄与する可能性を示した。②マウス大動脈結紮による心不全モデルにおいて、不全心ではD-β-hydroxybutyrate dehydrogenase(Bdh1)の発現が上昇し、同時にケトン体酸化が亢進することを発見した。トランスジェニックマウスの作製によって、ケトン体の酸化は酸化ストレスを軽減して心保護的に働くことも示した。さらに今年度は、肺血管や血管内皮についても解明が進み、その一部を国際学会で報告、現在論文投稿中である。
臨床研究では、ヒト酸化ストレス方法を客観的に測る方法として、唾液などにふくまれるThioredoxinに注目した。一般に酸化ストレスが惹起されると報告のあるsmokingの習慣のあるvolunteerをリクルートし、客観的にかつ非侵襲的に酸化ストレスを計測しうる方法を開発した。2019年秋より、申請者の属する医療機関で「腫瘍循環器外来」が設置されたところであり、がん化学療法を受ける患者の観察研究を進めている。

今後の研究の推進方策

まずは、現在進行中の、心不全につながる血管に関する研究を進める。血管研究では、老化の視点が欠かせず、これまで報告してきたp53-TIGARなどのエネルギー代謝研究の観点から解明する。また、ヒトで簡便に使用できる酸化ストレス評価方法を開発したので、この方法を用いて、申請者の所属する医療機関で観察型臨床研究を進める。

次年度使用額が生じた理由

基礎研究のうち血管に関する研究について論文投稿を行ったところ、追加研究を実施することになったことと、昨年秋より申請者の属する天理よろづ病院で腫瘍循環器外来がはじまり、この経過をふくめた報告を達成するため、次年度使用が生じた。使用計画としては、追加実験に必要な物品購入、論文投稿と臨床観察調査に必要な書籍文献収集に使用する。

研究成果

• [雑誌論文] Thioredoxin as a novel sensitive marker of biological stress response in smoking (2020)
  • 著者名/発表者名: Soyama Tomonori、Masutani Hiroshi、Lumi Hirata Cristiane、Iwai-Kanai Eri、Inamoto Takashi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition 巻: - ページ: -
  • DOI: doi.org/10.3164/jcbn.19-108
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ablation of cardiac TIGAR preserves myocardial energetics and cardiac function in the pressure overload heart failure model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okawa Y, Hoshino A, Ariyoshi M, Kaimoto S, Tateishi S, Ono K, Uchihashi M, Iwai-Kanai E, Matoba S.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 巻: 316(6) ページ: H1366-H1377
  • DOI: doi: 10.1152/ajpheart.00395.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Endothelial cell senescence accelerates atherosclerosis by enhancing monocyte recruitment via hyper-reactivity to inflammatory stimuli (2019)
  • 著者名/発表者名: S Honda , K Ikeda , A Hoshino , R Urata , S Yagi , N Emoto , E Iwai-Kanai, S Matoba
  • 学会等名: ECS2019
  • 国際学会
• [学会発表] Cellular senescence of endothelial cells impairs angiogenesis by altering energy metabolism through p53-tigar axis (2019)
  • 著者名/発表者名: Ryota Urata, Koji Ikeda, Takashi Nakagawa, Atsushi Hoshino, Sakiko Honda, Nobuichiro Yagi, Noriaki Emoto, Eri Iwai-Kanai, Satoaki Matoba
  • 学会等名: ESC2019
  • 国際学会
• [学会発表] Cardiac TIGAR (TP53-induced glycolysis and apoptosis regulator) Reduces Myocardial Energetics and Cardiac Function in the Pressure Overload Heart Failure Model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshifumi Okawa, Atsushi Hoshino, Tomoya Kitani, Ryoetsu Yamanaka, Daichi Hato, Sakiko Honda, Yohei Fushimura, Ryota Urata, Yoshito Minami, Shyo Hashimoto, Ayumi Matsuki, Shunta Taminishi, Toshiyuki Nishiji, Tomohiro Hino, Nobuichiro Yagi, Eri Iwai-Kanai, Satoaki Matoba
  • 学会等名: BCVS Scientific Sessions 2019
  • 国際学会
• [学会発表] TIGAR (TP53-Induced Glycolysis and. Apoptosis Regulator)は、主に解糖系代謝を低下させることで、心不全を増悪させる (2019)
  • 著者名/発表者名: 大川善文、星野温、木谷友哉、山中亮悦、波東大地、本田早潔子、伏村洋平、浦田良太、南喜人、橋本翔、松木あゆみ、民西俊太、西地稔幸、日野智博、八木信一朗、上野大輔、佐野新、金井恵理、的場聖明
  • 学会等名: 第28回日本Cell Death学会