| 研究課題/領域番号 |
17K08611
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| 研究機関 | 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛 |
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研究代表者 |
中島 正裕 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 免疫・微生物学, 助教 (70738103)
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| 研究分担者 |
中島 弘幸 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 免疫・微生物学, 助教 (10574064)
石塚 俊晶 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 薬理学, 准教授 (30399117)
木下 学 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 免疫・微生物学, 准教授 (70531391)
関 修司 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 免疫・微生物学, 教授 (80531392)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | ピオグリタゾン / 肝臓 / Kupffer細胞 / 解糖 |
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| 研究実績の概要 |
我々はマウスに致死量の大腸菌を経静脈投与し、敗血症のモデルを作成した。今回、大腸菌を感染させる3時間前にピオグリタゾン（10mg/kg）を腹腔内投与すると、コントロール群に比べて予後の改善効果が得られた。特に肝臓での除菌効果が増強したが、本研究はこの事象の機序を解明するためのものである。
ピオグリタゾンが投与されたマウスにおいて、貪食作用を有するF4/80lowCD11bhigh Kupffer細胞とGr-1+好中球が肝臓単核球において占める割合が増加した。これは当初、肝臓内の他の細胞から分泌されるMCP-1が肝内で増加するためだと考えていたが、今回の検証にてMCP-1の産生は必ずしも増加するわけではないことが判明した。また強い貪食活性を有するF4/80highCD11blow Kupffer細胞については、数的な変化を認めなかった。
次に肝臓の貪食細胞がピオグリタゾン投与にて殺菌能が増強する原因を調べた。貪食細胞はピオグリタゾン投与にて、ごく軽度であるもののスカベンジャー受容体（CD206）発現が増強しており、細菌の取込みも増加することを確認している。当初は活性酸素産生が亢進することが貪食細胞の殺菌能増強に貢献していると考えていたが、大腸菌死菌をpH指示薬にて標識したもの（pHrodo E.coli）にて評価したところ、大腸菌を貪食した細胞における産生は変化がみられなかったものの、貪食細胞全体の活性酸素産生は増加していた。つまり、ピオグリタゾン投与にて貪食細胞の細菌取込みが増え、その分だけ活性酸素産生が保持されているものと考えられる。また貪食能の増強は、組織固有のF4/80highCD11blow Kupffer細胞よりも遊走するF4/80lowCD11bhigh Kupffer細胞とGr-1+好中球にみられていた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究に見込んだエフォートは、申請時に30%であったが、講座の事情により5%程度にまで低下した。それでも昨年度の実績に基づいて、現在学術雑誌に投稿中であり、5月1日現在、査読中である。
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| 今後の研究の推進方策 |
現在、学術雑誌に投稿中であり、reviewer等のコメントにしたがって研究を進めたい。
なお本研究においてピオグリタゾンの前投与がアセトアミノフェン（APAP）肝障害に有効であることを見出した。フィブラート系の薬剤（PPAR-α agonist）による保護効果は10年以上前に報告されているが、ピオグリタゾン投与による保護効果を報告した文献は殆どなく、その機序解明も併せて調べたい。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
今後は学会参加や学術雑誌の投稿等に研究費が必要と考えられる。
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