進行癌におけるArf6経路を介した免疫チェックポイントPD-L1の制御機構の解明

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K08614
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 橋本 あり 北海道大学, 医学研究院, 助教 (60390803)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: Arf6 / PD-L1 / 免疫チェックポイント / 免疫回避 / 癌免疫

研究実績の概要

膵癌は5年生存率が10%未満の難治癌であり、薬剤抵抗性も高く予後不良である。現行治療の効力は限定的であり、免疫チェックポイント阻害療法も単剤での効果が低いことから、併用療法を含む新たな治療法の創出が待たれている。
これまでに、膵癌のドライバー遺伝子KRAS変異とTP53変異が協調してArf6-AMAP1経路を高発現させ活性化することにより浸潤・転移等の悪性度進展に関与すること、さらに膵癌モデルマウス由来細胞を用いた解析から当該経路が免疫回避に関与し、その機序の一つとして当該経路が免疫チェックポイント分子PD-L1の細胞膜表面へのリサイクリングの亢進に関与する新規作用機序を見出した。また、エピジェネティック因子EZH2がArf6及びPD-L1の発現制御に関与することを見出し、その制御候補分子の同定を行った。
本研究は、Arf6-AMAP1経路によるPD-L1の制御機構を明らかにし、免疫回避の分子機序の解明並びに免疫チェックポイント阻害療法の改善を目指した研究である。2021年度において、抗PD-1抗体とArf6-AMAP1経路阻害を併用することにより、免疫チェックポイント阻害療法に対する抵抗性を改善出来るかについて膵癌マウスモデルを用いて検討を行った。Arf6-AMAP1経路阻害として、まずshAMAP1細胞を用い抗PD-1抗体の腫瘍抑制効果に与える影響を検討した。その結果、AMAP1発現阻害との併用によって腫瘍形成に対する著しい抑制効果を示すことが観察された。さらに、Arf6の産生抑制効果を見出したeIF4A阻害剤Silvestrolを処理することによっても、同様な相乗的な抗腫瘍効果を示した。これらの解析から、Arf6-AMAP1経路高発現膵癌において、Arf6-AMAP1経路阻害との併用により免疫チェックポイント阻害療法の改善につながることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of mutant KRAS-driven overexpression of ARF6 and MYC by an eIF4A inhibitor drug improves the effects of anti-PD-1 immunotherapy for pancreatic cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Ari、Handa Haruka、Hata Soichiro、Tsutaho Akio、Yoshida Takao、Hirano Satoshi、Hashimoto Shigeru、Sabe Hisataka
  • 雑誌名: Cell Communication and Signaling 巻: 19 ページ: 54
  • DOI: 10.1186/s12964-021-00733-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Arid5a Promotes Immune Evasion by Augmenting Tryptophan Metabolism and Chemokine Expression (2021)
  • 著者名/発表者名: Parajuli Gyanu、Tekguc Murat、Wing James B.、Hashimoto Ari、Okuzaki Daisuke、Hirata Takeshi、Sasaki Atsushi、Itokazu Takahide、Handa Haruka、Sugino Hirokazu、Nishikawa Yoshihiro、Metwally Hozaifa、Kodama Yuzo、Tanaka Shinya、Sabe Hisataka、Yamashita Toshihide、Sakaguchi Shimon、Kishimoto Tadamitsu、Hashimoto Shigeru
  • 雑誌名: Cancer Immunology Research 巻: 9 ページ: 862～876
  • DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-21-0014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Blocking the ARF6-AMAP1 pathway cooperatively improves anti-PD-1 immunotherapy for pancreatic cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Ari Hashimoto, Haruka Handa, Soichiro Hata, Akio Tsutaho, Takao Yoshida, Satoshi Hirano, Shigeru Hashimoto, and Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第94回日本生化学大会
• [学会発表] Mitochondria after epithelial-mesenchymal transition (EMT) ~ their function and dynamics ~ (2021)
  • 著者名/発表者名: Haruka Handa, Shingo Takada, Yasuhito Onodera, Yoshizuki Fumoto, Tsukasa Oikawa, Ari Hashimoto, Takashi Yokota, Souichiro Hata, and Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第94回日本生化学大会
• [学会発表] Pancreatic KRAS/TP53 mutations promote ARF6-based immune evasion via activating mRNA translation and protein prenylation (2021)
  • 著者名/発表者名: Shigeru Hashimoto, Ari Hashimoto, Shotaro Furukawa, Akio Tsutaho, Yasuhito Onnodera, Yutaro Otsuka, Haruka Handa, Tsukasa Oikawa, Soichiro Hata, Akira Fukao, Yusuke Mizukami, Masaaki Murakami, Toshinobu Fujiwara, Satoshi Hirano, and Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第7回北大部局横断シンポジウム