研究課題
本研究課題は、申請者らのゴルジ体に存在する異常膜タンパク質の新たな品質管理システム（初期ゴルジ品質管理機構）の発見に基づき、その生理的役割と分子機構を明らかにし、その破綻によって発症する疾患の病態解明に繋げることを目的としている。本年度は、初期ゴルジ体品質管理機構の分子選別装置として機能するRer1の生理的役割を明らかにするために、大脳特異的Rer1欠損マウスを作製し、Rer1の高次脳機能における役割を解析した。大脳特異的Rer1欠損マウスは、大脳サイズが著しく減少し、様々な行動異常を認めた。そこで、Rer1欠損による大脳発生異常の分子機構を明らかにするために、Rer1結合タンパク質の探索を行った。その結果、Rer1がγ-セクレターゼ複合体の構成因子と相互作用することを見出した。Rer1欠損細胞では、γ-セクレターゼ複合体形成には異常を認めないものの、γ-セクレターゼ複合体量が顕著に減少していた。Rer1欠損細胞においては、γ-セクレターゼ複合体がリソソームに輸送され分解されることから、Rer1がγ-セクレターゼ複合体の成熟化に機能しており、未成熟のγ-セクレターゼ複合体がリソソームに輸送され分解される可能性が示唆された。γ-セクレターゼ複合体は大脳発生に重要な役割を果たすNotchシグナルの制御に関与することから、今後はRer1の欠損による表現型とNotchシグナルとの関連を解析する予定である。
2: おおむね順調に進展している
本年度の研究において、大脳特異的Rer1欠損マウスを作製し、Rer1の欠損が様々な脳機能異常を示すことを明らかにできた。また、Rer1の標的タンパク質としてγ-セクレターゼ複合体を見出しており、Rer1の欠損による大脳発生異常の原因をγ-セクレターゼ複合体機能制御の観点から分子レベルで解析できる状況にある。今後詳細な分子機構の解析を行うことで、本研究課題の目的である初期ゴルジ品質管理機構の破綻によって生じる神経疾患の分子病態を明らかにできると考えている。
以下の研究を推進する予定である。１．Rer1によるγ-セクレターゼ複合体機能制御機構の解析２．Rer1欠損による大脳発生異常とNotchシグナルとの関連の解析
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Development.
巻: 145 ページ: -
10.1242/dev.161893.
