低分子量Ｇタンパク質シグナル系が血管の構築・維持を制御する新たな分子機構

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K08627
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 扇田 久和 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (50379236)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 低分子量Gタンパク質 / 血管 / 炎症

研究実績の概要

低分子量Gタンパク質は細胞内で発現し、100種類以上の分子からなる大きなファミリーを構成している。本研究ではその中でもアクチン線維の制御に大きく関わるRhoA着目し、この分子が血管を形成する細胞内でどのように機能して、血管の構築・維持に関わっているのか、そのメカニズムを解析した。血管、特に、動脈を構成する主な細胞として血管内皮細胞と血管平滑筋細胞がある。これらの細胞におけるRhoAの作用機構をin vivoで解析するために、血管内皮特異的または血管平滑筋特異的RhoAコンディショナルノックアウトマウスを作製した。
血管内皮特異的RhoAコンディショナルノックアウトマウスは、胎生12日目までに全例致死となった。その原因として、コンディショナルノックアウトマウスでは体節間血管の伸長が不完全であることと、頭部血管叢の分枝が著明に減少していることを突き止めた。
血管平滑筋特異的RhoAコンディショナルノックアウトマウスは、メンデルの法則に従って出生した。外見上、コントロールマウスと比較して差異は認められなかった。このコンディショナルノックアウトマウスに動脈瘤形成を誘導する薬剤を負荷すると、コントロールマウスと比較して、動脈瘤の発生や動脈瘤破裂が有意に増加した。その原因として、RhoA欠損による血管平滑筋細胞の外部圧力に対する脆弱化、平滑筋組織内での炎症反応の亢進が関係していることを明らかにした。逆に、炎症を抑制することで、RhoAコンディショナルノックアウトマウスにおける動脈瘤形成を抑制できた。さらに、ヒト大動脈瘤サンプルにおける血管平滑筋細胞の様態に関する検討も行った。

研究成果

• [雑誌論文] Anosmin-1 activates vascular endothelial growth factor receptor and its related signaling pathway for olfactory bulb angiogenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsushima S, Shimizu A, Kondo M, Asano H, Ueno N, Nakayama H, Sato N, Komeno M, Ogita H, Kurokawa-Seo M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 ページ: 188
  • DOI: 10.1038/s41598-019-57040-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of transmembrane protein 168 mutation in familial Brugada syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu A, Zankov DP, Sato A, Komeno M, Toyoda F, Yamazaki S, Makita T, Noda T, Ikawa M, Asano Y, Miyashita Y, Takashima S, Morita H, Ishikawa T, Makita N, Hitosugi M, Matsuura H, Ohno S, Horie M, Ogita H.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: － ページ: In press
  • DOI: 10.1096/fj.201902991R
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutant KCNJ3 and KCNJ5 Potassium Channels as Novel Molecular Targets in Bradyarrhythmias and Atrial Fibrillation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada N, Asano Y, ..., Ogita H, ..., Takashima S.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 139 ページ: 2157～2169
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.036761
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Pivotal Roles of the Epithelial Membrane Protein Family in Cancer Invasiveness and Metastasis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ahmat Amin MKB, Shimizu A, Ogita H.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 11 ページ: 1620～1620
  • DOI: 10.3390/cancers11111620
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ブルガダ症候群発症家系で見出された新たなTMEM168遺伝子変異の作用機序 (2020)
  • 著者名/発表者名: 扇田久和
  • 学会等名: 先端モデル動物支援プラットフォーム成果発表会
  • 招待講演
• [学会発表] ジペプチジルペプチダーゼ-3が糖尿病での腎機能悪化を抑制 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大東親生、清水昭男、Xiaoling Pang、扇田久和
  • 学会等名: 日本生化学会近畿支部例会
• [学会発表] Dipeptidyl peptidase III によるII型糖尿病モデルマウスの心・腎臓機能低下抑制効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 米野雅大、清水昭男、Xiaoling Pang、扇田久和
  • 学会等名: 先端モデル動物支援プラットフォーム若手支援技術講習会
• [学会発表] Epithelial membrane protein 1はRac1を活性化してがん細胞の遊走を促進させがんの浸潤・転移を促進する (2019)
  • 著者名/発表者名: 清水昭男、Mohammad Khusni Bin Ahmat Amin、佐藤朗、扇田久和
  • 学会等名: 日本生化学会大会
• [学会発表] Novel TMEM168 gene mutation in Brugada syndrome impairs sodium channel function via the Nav1.5 degradation. (2019)
  • 著者名/発表者名: 扇田久和、Dimitar P. Zankov、清水昭男
  • 学会等名: American Heart Association
  • 国際学会
• [学会発表] ジペプチジルペプチダーゼ-3が糖尿病での心腎機能悪化を抑制 (2019)
  • 著者名/発表者名: 清水昭男、Xiaoling Pang、扇田久和
  • 学会等名: 日本血管生物医学会学術集会
• [学会発表] 冠動脈周囲脂肪組織が動脈硬化に及ぼす影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木友彰、扇田久和、佐藤朗、木下武、高島範之、近藤康生、宮下史寛、鉢呂康平、脇坂穂高
  • 学会等名: 日本冠疾患学会学術集会
• [備考] 滋賀医科大学・分子病態生化学部門
  • URL: http://www.shiga-med.ac.jp/~hqbioch2/
• [産業財産権] 心不全非ヒト霊長類モデル動物の製造方法 (2019)
  • 発明者名: 扇田久和、佐藤朗
  • 権利者名: 扇田久和、佐藤朗
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2019-125286