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2019 年度 実施状況報告書

HIV転写制御メカニズムの解析と新規薬剤開発

研究課題

研究課題/領域番号 17K08638
研究機関名古屋市立大学

研究代表者

朝光 かおり  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (20381783)

研究分担者 岡本 尚  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 名誉教授 (40146600)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2021-03-31
キーワードHIV / 転写制御
研究実績の概要

ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症/AIDSは、世界三大感染症の一つであり、いまだ世界中で約3670万人を苦しめている。現行の治療法には、耐性ウイルスの出現や重篤な副作用の出現、潜伏感染には無力であることなど、未だ解決すべき課題が多く残されている。これらの課題を克服する新規治療薬として期待されているのが、HIV転写過程を標的とした阻害剤である。
HIV転写過程とは、HIVプロウイルスからウイルスRNAが産生される過程である。本過程はウイルス産生がみられない潜伏感染状態からHIVの転写活性化を引き起こす初期過程と、爆発的なHIV遺伝子の転写誘導が起こる後期過程に分けられる。HIV転写初期過程は、宿主由来の転写活性化因子NFκBが関与しており、その活性制御が潜伏感染状態の制御につながる。また、後期過程は、ウイルス由来の転写活性化因子Tatと宿主の転写伸長因子P-TEFb(CDK9とcyclin T1の複合体)によって担われており、これらがHIV転写活性化複合体(Tat/P-TEFb複合体)を形成することでHIV転写が活性化される。
我々の研究目的は、これら2つの転写過程について、活性制御機構を詳細に検討し、最終的には創薬の基盤となる情報を見出すことである。現在まで、Tat/P-TEFb立体構造を用いたMD解析から、①Tatによって特異的に誘導されるCDK9のポケット構造とそれを標的とした阻害剤②複合体形成に重要なTatとCDK9のアミノ酸残基、を見出している。さらに、Tat単独のMD計算を行い、TatがP-TEFbと複合体を形成するまでの構造変化についてシミュレーションを行い、特異的なコンフォメーション変化を見出した。また、HIV転写初期過程に関しては、HIV転写活性を正に制御する新規NFκB相互作用分子NSRP1を見出している。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

4: 遅れている

理由

CDK9の特異的ポケットを標的としたin silicoスクリーニングから、CDK9の阻害活性を持つ化合物とその部分構造を見出した。これらの化合物が実際にHIV複合体形成能に影響することを示すために、リコンビナントタンパクを用いて実験を行う必要がある。そのため、TatやP-TEFbのリコンビナントタンパクの精製を行ったが、現時点ではうまくいっていない。
申請者が産休・育休を取得し、全体的に研究に遅れが生じた。

今後の研究の推進方策

Tat単独のMDシミュレーションの結果をもとに、①TatがHIV転写活性化複合体へ至るまでの構造変化解析、②ファーマコフォアの同定とそれを用いたin silicoスクリーニング、③②で得られた化合物の活性解析、等を行う。また、NFκB相互作用分子に関しては、引き続き研究を行う。

次年度使用額が生じた理由

産休・育休を取得したため。

  • 研究成果

    (1件)

すべて 2020

すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件)

  • [雑誌論文] Cancer-derived UTX TPR mutations G137V and D336G impair interaction with MLL3/4 complexes and affect UTX subcellular localization.2020

    • 著者名/発表者名
      Kato H, Asamitsu K, Sun W, Kitajima S, Yoshizawa-Sugata N, Okamoto T, Masai H, Poellinger L
    • 雑誌名

      Oncogene.

      巻: 39 ページ: 3322-3335

    • DOI

      10.1038/s41388-020-1218-3

    • 査読あり / 国際共著

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公開日: 2021-01-27  

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