細胞外NADシグナルによるマラリア感染防御機構の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K08653
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 中川 崇 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (40610374)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: マラリア / NAD代謝

研究実績の概要

NAD合成酵素であるNmnat3（Nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase 3）の欠損マウスは赤血球内NADレベルの減少を来し、先天性溶血性貧血を示すことを申請者は以前報告した（J Biol Chem. 2014）。興味深いことに、これらマウスは、マラリア感染に対して易感染性を示し、野生型マウスと比較して、マラリア感染時の死亡率が非常に高いことが判った。本研究課題ではこれら知見を糸口に、「マラリア感染の初期段階において赤血球から放出されたNADが細胞外シグナル伝達物質として作用し、マラリア感染防止に働いている。」という仮説を立て、細胞外NADシグナルがどの様にマラリア感染防御機構に関与しているのかを明らかにすることを目的とした。様々なマウスマラリア株を用いて、Nmnat3欠損マウスのマラリア感受性について検討したところ、4種類すべての株でNmnat3欠損マウスは易感染性を示した。また、質量分析計によるメタボロミクス解析を行ったところ、細胞内NADレベルはマラリア感染により回復傾向があることが解った。細胞外NADについては、その効果を調べるため、骨髄由来マクロファージ（BMDM）を用いたin vitro実験を行った。すると、NAD投与により、IL-6やIL-1β、TNFαといった炎症性サイトカインの発現が惹起されることが解った。そこで、細胞内NADがリガンドとして作用するシグナル経路として、TLRシグナルを想定し、TLR4 KOマウス由来BMDMを用いてサイトカインの発現プロファイルを調べたが、野生型マウス由来BMDMとの間で大きな差はなかった。また、細胞外でNADを分解し、ADPリボースまたはcADPリボースを生成する酵素CD38の欠損マウスを用いてマラリア感染実験を行ったが、CD38 KOマウスと野生型マウスでマラリアに対する感染性、死亡率に差はなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Bofutsushosan improves gut barrier function with a bloom of Akkermansia muciniphila and improves glucose metabolism in mice with diet-induced obesity (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujisaka Shiho、Usui Isao、Nawaz Allah、Igarashi Yoshiko、Okabe Keisuke、Furusawa Yukihiro、Watanabe Shiro、Yamamoto Seiji、Sasahara Masakiyo、Watanabe Yoshiyuki、Nagai Yoshinori、Yagi Kunimasa、Nakagawa Takashi、Tobe Kazuyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: 5544
  • DOI: doi: 10.1038/s41598-020-62506-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Astaxanthin stimulates mitochondrial biogenesis in insulin resistant muscle via activation of AMPK pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishida Yasuhiro、Nawaz Allah、Kado Tomonobu、Takikawa Akiko、Igarashi Yoshiko、Onogi Yasuhiro、Wada Tsutomu、Sasaoka Toshiyasu、Yamamoto Seiji、Sasahara Masakiyo、Imura Johji、Tokuyama Kumpei、Usui Isao、Nakagawa Takashi、Fujisaka Shiho、Kunimasa Yagi、Tobe Kazuyuki
  • 雑誌名: Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle 巻: 11 ページ: 241～258
  • DOI: doi: 10.1002/jcsm.12530
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The microRNAs miR-302b and miR-372 regulate mitochondrial metabolism via the SLC25A12 transporter, which controls MAVS-mediated antiviral innate immunity (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasukawa Kai、Kinoshita Daisuke、Yaku Keisuke、Nakagawa Takashi、Koshiba Takumi
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 ページ: 444～457
  • DOI: doi: 10.1074/jbc.RA119.010511
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolism and biochemical properties of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) analogs, nicotinamide guanine dinucleotide (NGD) and nicotinamide hypoxanthine dinucleotide (NHD) (2019)
  • 著者名/発表者名: Yaku Keisuke、Okabe Keisuke、Gulshan Maryam、Takatsu Kiyoshi、Okamoto Hiroshi、Nakagawa Takashi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 13102
  • DOI: doi: 10.1038/s41598-019-49547-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Implications of NAD metabolism in pathophysiology and therapeutics for neurodegenerative diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Hikosaka Keisuke、Yaku Keisuke、Okabe Keisuke、Nakagawa Takashi
  • 雑誌名: Nutritional Neuroscience 巻: 7 ページ: 1～13
  • DOI: doi: 10.1080/1028415X.2019.1637504
• [雑誌論文] Implications of altered NAD metabolism in metabolic disorders (2019)
  • 著者名/発表者名: Okabe Keisuke、Yaku Keisuke、Tobe Kazuyuki、Nakagawa Takashi
  • 雑誌名: Journal of Biomedical Science 巻: 26 ページ: 34
  • DOI: doi: 10.1186/s12929-019-0527-8
• [雑誌論文] NAD代謝 による老化・疾患制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中川崇
  • 雑誌名: 臨床化学 巻: 48 ページ: 22～27
• [学会発表] 新規NAD代謝経路の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中川崇, 夜久圭介
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第71回大会
• [備考] 富山大学医学部分子医科薬理学講座ホームページ
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/pharma/index.html