核膜孔タンパク質とクロマチン相互作用による大腸がんの病態解明

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K08655
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: WONG W・R 金沢大学, ナノ生命科学研究所, 教授 (30464035)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 核膜孔 / クロマチン

研究実績の概要

細胞の核膜にある核膜孔は核膜孔複合体（Nuclear Pore Complex: NPC）から成り立っており、その複合体は約30 種類のNPC因子（ヌクレオポリン）から構成されている。本研究課題では核膜孔タンパク質とクロマチン相互作用による大腸がんの病態解明に関する探索を行った。実施期間中、大腸がん細胞における核膜孔についてナノスケールの構造およびダイナミクスの可視化に世界で初めて成功した。このヒト細胞由来の核膜孔を観察する技術については、特許出願を行っている(特願2017-223106号)。この技術により、核膜孔ゲートの変形と喪失ががん細胞の死に至るコードの一つであることを解明した（ACS Nano 2017 IF13.9）さらに、ヌクレオポリンの一つTPRによる大腸がん細胞のクロマチン構造変化・染色体安定化機構を明らかにした(Oncotarget, 2018 IF 5)。一方、幹細胞の性質を維持するために、NPCが秩序ある分子輸送場を構築する分子メカニズムを解き明かした(EMBO Reports, 2018 IF8.5)。本研究により、NPCの動態は細胞の状態に応じてダイナミックに変化し、細胞の運命を方向づける分子ナノゲートとして機能することが明らかとなった。この細胞運命決定に関わるヌクレオポリンの新機能は世界的にも注目され始めた研究領域であり、本研究成果はEMBO Reports誌のNews & Viewで取り上げられた。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

高いインパクトファクターの雑誌に原著論文を３報発表したため。

今後の研究の推進方策

今後は核膜孔タンパク質（NPC）とクロマチン相互作用による大腸がんの病態測定方法を確立し、大腸がん早期発見のための診断ツールの開発を進める。

次年度使用額が生じた理由

当初予定していた予算に、幸運なことに財団から研究助成金をいただくことができたため次年度使用額が生じた。今年度も計画的に使用し実験を進める。

研究成果

• [雑誌論文] Colorectal cancer cells require glycogen synthase kinase-3β for sustaining mitosis via translocated promoter region (TPR)-dynein interaction (2018)
  • 著者名/発表者名: Dewi FRP, Domoto T, Hazawa M, Kobayashi A, Douwaki T, Minamoto T and Wong RW
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9(17) ページ: 13337-13352
  • DOI: 0.18632/oncotarget.24344.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rock-dependent phosphorylation of NUP62 regulates p63 nuclear transport and cell fate of squamous cell carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hazawa M, Lin D, Kobayashi A, Jiang YY, Dewi FRP, Mohamed MS, Hartono H, Nakada S, Meguro-Horike M, Horike S, Koeffler H and Wong RW
  • 雑誌名: EMBO Rep. 巻: 19 ページ: 73-88
  • DOI: 10.15252/embr.201744523
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High-Speed Atomic Force Microscopy Reveals Loss of Nuclear Pore Resilience as a Dying Code in Colorectal Cancer Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mohamed MS, Kobayashi A, Taoka A, Watanabe-Nakayama T, Kikuchi Y, Hazawa M, Minamoto T, Fukumori Y, Kodera N, Uchihashi T, Ando T, Wong RW
  • 雑誌名: ACS Nano. 巻: 11(6) ページ: 5567-5578
  • DOI: 10.1021/acsnano.7b00906.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ZNF750 is a lineage-specific tumor suppressor in squamous cell carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hazawa M, Lin D, Handral H, Xu L, Chen Y, Jiang YY, Thippeswamy A, Ding LW, Meng X, Sharma A, Samuel S, Movahednia M, Wong RW, Yang H, Tong C, and Koeffler H
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 36(16) ページ: 2243-2254
  • DOI: 10.1038/onc.2016.377
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Spatiotemporal dynamics of the nuclear nanomachine-the nuclear pore complex. (2018)
  • 著者名/発表者名: Richard Wong
  • 学会等名: The 1st NanoLSI International Symposium - Towards Establishment of New Research Field: Nanoprobe Life Science
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Identifying nanoscopic spider cobweb features of native nuclear pores in cancer cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Richard Wong
  • 学会等名: International Symposium on Atomic Force Microscopy at Solid-Liquid Interfaces
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Molecular imaging of protein structure and traffic dynamics between cytoplasm and nucleus. (2018)
  • 著者名/発表者名: Richard Wong
  • 学会等名: The 3rd WPI NanoLSI Transdisciplinary Research Promotion Seminar
  • 招待講演
• [学会発表] Nuclear pore architecture and dynamics. (2018)
  • 著者名/発表者名: Richard Wong
  • 学会等名: 京都大学大学院工学研究科分子工学専攻生体分子機能化学セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 動的核膜孔複合体の構造と機能と病態 (2017)
  • 著者名/発表者名: Richard Wong
  • 学会等名: 金沢大学・北陸先端科学技術大学院大学融合科学共同専攻第２回共同ワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] Structure, dynamics and function of nuclear pore complexes (2017)
  • 著者名/発表者名: Richard Wong
  • 学会等名: 革新的統合バイオ研究コア ワークショップ-多様な生命現象数理モデル研究
  • 招待講演
• [学会発表] High-speed atomic force microscopy visualization of the nuclear pores dynamics in colon cancer cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Richard Wong
  • 学会等名: 第17回日本蛋白質科学会年会
• [学会発表] 核膜孔複合体蛋白群の動的構造と機能と病態 (2017)
  • 著者名/発表者名: Richard Wong
  • 学会等名: 金沢大学・北陸先端科学技術大学院大学融合科学共同専攻第1回共同ワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] ROCK-dependent phosphorylation of NUP62 regulates p63 nuclear transport in squamous cell carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Hazawa M, Kobayashi A, Wong RW
  • 学会等名: The 2017 ASCB | EMBO Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Nuclear Pore Selective Barrier Dynamics as Revealed by HigSpeed Atomic Force Microscopy in Colorectal Cancer Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Mohamed MS, Kikuchi Y, Watanabe-Nakayama T, Taoka A, Kobayashi A, Hazawa M, Kodera N, Uchihashi T, Minamoto T, Fukumori Y, Ando T, Wong RW
  • 学会等名: The 2017 ASCB | EMBO Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Colorectal cancer cells require glycogen synthase kinase3 for sustaining mitosis via translocated promotor region (Tpr)‐dynein interaction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Dewi F, Domoto T, Hazawa M, Kobayashi A, Douwaki T, Minamoto T, Wong RW
  • 学会等名: The 2017 ASCB | EMBO Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Nuclear Pore Complex Dynamics Revealed by High-Speed Atomic Force Microscopy in Colorectal Cancer Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mohamed MS, Kikuchi Y, Watanabe-Nakayama T, Taoka A, Kobayashi A, Hazawa M, Kodera N, Uchihashi T, Minamoto T, Fukumori Y, Ando T, Wong RW
  • 学会等名: International Symposium on Atomic Force Microscopy at Solid-Liquid Interfaces
  • 国際学会
• [学会発表] Loss of Nuclear Pore Selective Barrier Revealed by High-Speed Atomic Force Microscopy in Colorectal Cancer Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Mohamed MS, Kikuchi Y, Watanabe-Nakayama T, Taoka A, Kobayashi A, Hazawa M, Kodera N, Uchihashi T, Minamoto T, Fukumori Y, Ando T, Wong RW
  • 学会等名: 日本生物物理学会第55回年会
• [学会発表] High-speed atomic force microscopy visualization of the nuclear pores dynamics in colon cancer cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Mohamed MS, Kikuchi Y, Watanabe-Nakayama T, Taoka A, Kobayashi A, Hazawa M, Kodera N, Uchihashi T, Minamoto T, Fukumori Y, Ando T, Wong RW
  • 学会等名: 第17回日本蛋白質科学会年会
• [学会発表] 皮膚組織幹細胞におけるNup153 の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 塚原涼太，小林亜紀子，Wong RW，羽澤勝治
  • 学会等名: 第69回細胞生物学会大会
• [学会発表] Mitotic crosstalks between translocated promoter region (Tpr) and Aurora A are key determinants of Ependymoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Dewi F, Kobayashi A, Sabit H, Douwaki T, Dong Y, Hazawa M, Hartono, Shabierjiang J, Nakada M, Wong RW
  • 学会等名: 第69回細胞生物学会大会
• [学会発表] Dynamics and Behavior of Cancer Nuclear Pore Complexes as Revealed by High-Speed Atomic Force Microscopy (2017)
  • 著者名/発表者名: Mohamed MS, Kikuchi Y, Watanabe-Nakayama T, Taoka A, Kobayashi A, Hazawa M, Kodera N, Uchihashi T, Minamoto T, Fukumori Y, Ando T, Wong RW
  • 学会等名: 日本生化学会北陸支部第35回大会
• [学会発表] Colorectal cancer cells require glycogen synthase kinase-3β for Sustaining mitosis via translocated promoter region(Tpr)-dynein interaction (2017)
  • 著者名/発表者名: Dewi F, Domoto T, Hazawa M, Kobayashi A, Douwaki T, Minamoto T, Wong RW
  • 学会等名: 日本生化学会北陸支部第35回大会
• [図書] Nuclear Pore Complexes in Genome Organization, Function and Maintenance (2018)
  • 著者名/発表者名: Herausgegeben von D'Angelo, Maximiliano ( References10: Richard Wong)
  • 総ページ数: VIII, 240
  • 出版者: Springer International Publishing
  • ISBN: 978-3-319-71612-1
• [備考] 分子ナノゲート核膜孔複合体分子が細胞の運命を決定する仕組みを解明
  • URL: https://nanolsi.kanazawa-u.ac.jp/achievements/achievements-955/
• [備考] 世界最速の原子間力顕微鏡を用いて大腸がん細胞核核膜孔の動きの撮影に世界で初めて成功！
  • URL: https://www.kanazawa-u.ac.jp/rd/47455
• [産業財産権] 「高速原子間力顕微鏡による細胞小器官の観察のための試料調製方法」 (2017)
  • 発明者名: ウォングウィンチェンリチャード 他
  • 権利者名: ウォングウィンチェンリチャード 他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願２０１７－２２３１０６号