| 研究課題/領域番号 |
17K08658
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| 研究機関 | 天理医療大学 |
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研究代表者 |
増谷 弘 天理医療大学, 医療学部, 教授 (50252523)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | Txnip / RNA / 癌 / アルツハイマー / 低分子化合物 / Tau / αアレスチン |
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| 研究実績の概要 |
研究代表者らが報告したα-アレスチンタンパク質thioredoxin interacting protein (Txnip)は、糖尿病の病態・病因に重要な役割を果たし(Nature Commun., 2010)、同時に膀胱癌で変異が7%見られる実際の癌抑制遺伝子である。申請者は、Du145前立腺細胞株においてTxnipがglucose依存的に1000から1300kDaの核内高分子複合体を構成し、その複合体がRNAを含むことを明らかにした。Txnipの分子機構を調べるためにTxnipと相互作用するタンパク質を解析し、タンデムアフィニティー精製とプロテミクス分析によって複数の候補タンパク質を同定した。また、RNase 処理によりこの高分子複合体は減少し、Txnipが高次リボタンパク質複合体を形成することを明らかにしている。これらの結果により、Txnipが多くの結合パートナーと相互作用し、一過性の高次リボ蛋白質複合体を形成することによってその機能を発揮し、シグナル伝達調節因子の分解を調節するモデルを提示することができた(投稿中)。今年度は、さらにこれらのRNAをnon coding RNAを含めてRNAseqにより網羅的に解析する手法を検討した。一方、Txnipの発現を制御するCDK5/ CaMKK2/ AMPK経路に働くglucose取り込みを促進する低分子化合物を得ている。この低分子化合物のいくつかについて、SHSY5Y細胞において神経保護作用があることを明らかにしている。今年度はこれらの化合物がTauのリン酸化を抑制することを示した。さらに、これらの化合物を用いたchemical biologyにより、化合物に特異的に反応するターゲット蛋白質の候補を得て、プロテオミクス解析を行っている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
これまでの研究の実施状況として、Txnip と相互作用するタンパク質を解析し、複数の候補タンパク質を同定した。また、Txnip が形成する高次リボタンパク質複合体の成分のRNAをnon coding RNAを含めて網羅的に解析する方法を検討した。これらによりTxnipによるリボヌクレオプロテイン高次複合体形成成分の解明とその機構解析を最終年度に行う。さらに、糖によるTxnip発現誘導を抑制し、糖取り込みを増強させる低分子化合物のいくつかについて、神経保護作用があり、新たにTauのリン酸化を抑制することを明らかにした。これらは、概ね計画どおりであり、また、アルツハイマー病治療薬の開発への新たな展開を期待できるものであり、計画は順調に進展していると考えられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
Txnip が形成する高次リボタンパク質複合体の成分の蛋白質候補について機能解析を進めるとともにRNAについて網羅的解析を行う。また、Tauのリン酸化を抑制し、神経保護作用を有する低分子化合物についてターゲット分子を明らかにすることによりアルツハイマー病治療薬の開発を目指す。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
4,390円と少額残余したが、約10,000円の必要な消耗品を購入するには不足したので次年度にまとめて購入することにした。
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