免疫細胞におけるLTA4水解酵素の生化学的機能解析

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K08664
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 古賀 友紹 熊本大学, 発生医学研究所, 助教 (30615092)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 炎症 / GPCR / 脂質メディエーター

研究実績の概要

生理活性脂質ロイコトリエンB4 (LTB4)は、好中球やマクロファージ、樹状細胞が産生する炎症反応を促進する脂質メディエーターである。一方で、その産生酵素であるLTA4水解酵素(LTA4H)は、全身でその発現が見られ、LTB4産生酵素活性以外の機能が推定されていたが、長年の謎であった。本研究では、独自に樹立したLTA4H遺伝子欠損マウスを用いて、各種免疫疾患モデルと免疫細胞を用いて、1LTA4HのLTB4以外の代謝物の同定、2その機能解析・受容体同定、3材料となる脂肪酸の質の解析、に重点を置き研究を行う。令和元年度は、1) LTA4H遺伝子欠損マウスの表現型解析、2) LTA4H依存的に産生される新規脂質メディエーターの同定・産生経路解析を行った。1)の課題においては、独自の樹立に成功したLTA4H欠損マウスを用いて、高脂肪食負荷時において、体重が軽くなることを明らかにした。これは、BLT1全身欠損マウスでは見られなかったため、LTB4-BLT1経路によって引き起こされる現象でなく、LTA4H独自の機能であると推察された。また、骨髄移植実験の結果、この表現型は、非免疫細胞に起因することも明らかにした。2)の課題に関しては、機能未知の酸化脂肪酸RvExを同定し、RvExが5-LO、Cyp4f18及びLTA4H依存的に産生されることを明らかにした。また、18-HEPE を添加してもRvExは産生されないことから、RvE1とは異なる代謝経路によって産生されると推察された。3)においては、RvExがアラキドン酸やDHAではなく、EPAから産生されることを同定した。これらの結果は、LTA4HのLTB4産生酵素活性以外の機能を見出した初めての知見であり、また、新規の脂質メディエーターRvExの産生経路を同定した有用な知見である。

研究成果

• [雑誌論文] Leukotriene B4 receptor 1 exacerbates inflammation following myocardial infarction. (2020)
  • 著者名/発表者名: Horii Y, Nakaya M, Ohara H, Nishihara H, Watari K, Nagasaka A, Nakaya T, Sugiura Y, Okuno T, Koga T, Tanaka A, Yokomizo T, Kurose H.
  • 雑誌名: FASEB Journal 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1096/fj.202000041R.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Computational analysis of morphological and molecular features in gastric cancer tissues. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Y, Tokunaga K, Koga T, Sakamoto C, Goldberg IG, Saitoh N, Nakao M.
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 9 ページ: 2223-2234
  • DOI: 10.1002/cam4.2885.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] α1-acid glycoprotein attenuates adriamycin-induced nephropathy via CD163 expressing macrophages induction (2020)
  • 著者名/発表者名: Rui Fujimura, Hiroshi Watanabe, Kento Nishida, Yukio Fujiwara, Tomoaki Koga, Jing Bi, Tadashi Imafuku, Kazuki Kobayashi, Hisakazu Komori, Masako Miyahisa, Hitoshi Maeda, Motoko Tanaka, Kazutaka Matsushita, Takashi Wada, Masafumi Fukagawa and Toru Maruyama
  • 雑誌名: Kidney360 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.34067/KID.0000782019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Regulation of Monocytic cell subset by Lipid mediator and Epigenome (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomoaki Koga、Fumiyuki Sasaki、Takehiko Yokomizo、Mitsuyoshi Nakao
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会 2019年12月5日 福岡
• [学会発表] 炎症・免疫細胞サブセットにおけるエピゲノム因子の機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 古賀友紹、横溝岳彦、中尾光善
  • 学会等名: 第43回蛋白質と酵素の構造と機能に関する九州シンポジウム 2019年9月5日～7日 福岡
• [学会発表] 脂質メディエーターとエピゲノムによる単球系サブセットの制御機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 古賀友紹、横溝岳彦、中尾光善
  • 学会等名: 第13回日本エピジェネティクス研究会年会 2019年5月28日～29日 横浜