2019 年度研究成果報告書

プレシナプスにおけるアルツハイマー病発症の分子機序解析

研究課題

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研究課題/領域番号	17K08668
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
研究分野	病態医化学
研究機関	慶應義塾大学
研究代表者	渡部博貴慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任講師 (30422413)
研究期間 (年度)	2017-04-01 – 2020-03-31
キーワード	アルツハイマー病 / iPS細胞
研究成果の概要	PS遺伝子のヒト神経細胞での生理的機能を検討するため、CRISPR/Cas9系を用いて、健常人由来ヒト人工多能性幹細胞（iPSC）からPS条件的ノックアウトiPSCを作製した。これらのiPSCを大脳皮質神経細胞へ分化誘導し、Cre発現レンチウイルスを感染させることで、神経細胞でのPS発現を消失させることに成功した。これらのPSノックアウト神経を用いてAβ産生を測定したところ、PS1/PS2の両方ともノックアウトした神経細胞のみAβの低下が認められた。マウスでのAβ産生には主にPS1が重要であることから、ヒト神経細胞ではマウスとは異なるPS/γセクレターゼの性質を持つことが示された。
自由記述の分野	神経科学
研究成果の学術的意義や社会的意義	アルツハイマー病（AD）の臨床・病理診断には長らく老人斑や神経原線維変化の責任分子であるAβやタウが用いられており、ADの発症や進展に関与していると広く受け入れられている。しかし、家族性ADで同定されている変異の大部分はPS遺伝子であるにもかかわらず、老人斑や神経原線維変化への寄与がマウスでは顕著ではなかった。本研究成果は、ヒト人工多能性幹細胞を用いることでヒト神経細胞でのPSの生理的機能を探求し、ヒトとマウスでのAβの産生能に対するPSの機能に差があることが分かった。AD発症におけるPS変異の機能的な影響を解明していくことは、画期的なAD治療薬の創出に繋がることが考えられる。