研究課題
グルコース代謝物を基質とした翻訳後修飾であり、あらゆる癌細胞内で亢進して癌細胞の特性形成に働くO-GlcNAc糖鎖修飾は、癌の治療標的として期待されているが、癌の周囲を取り巻く環境（癌微小環境）におけるO-GlcNAc修飾の役割は知見に乏しく、糖尿病患者では癌が進行しやすいと言われてO-GlcNAc修飾の関与も言われて久しいが、その分子機序の全容は分かっていなかった。本研究では、全身でO-GlcNAc修飾が亢進するOgt-TgマウスへのB16悪性黒色腫細胞の皮下移植を行い、癌微小環境におけるO-GlcNAc修飾の機能を解析した。その結果、癌微小環境でのO-GlcNAc修飾の亢進状態は、腫瘍に対して攻撃的に働くとされるM1様マクロファージ（F4/80+iNOS+）の腫瘍内浸潤の低下、その浸潤M1様マクロファージ内におけるNF-κBの機能低下、および、炎症性サイトカインの産生の低下、そして、腫瘍内での細胞増殖シグナル抑制に働くp38活性が顕著に低下することが分かった。以上から、癌微小環境でのO-GlcNAc修飾の亢進は、癌周囲の腫瘍攻撃性マクロファージによる炎症性サイトカイン産生を抑えることでその攻撃性を弱め、その結果癌細胞内では、増殖シグナルへの抑制機構を低下させることで腫瘍細胞の増殖を亢進させている可能性が示唆され、癌の進展、および、糖尿病における癌の進展促進に働く分子機序の一端を見出すことができた。
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Biochem Biophys Res Commun.
巻: 521(3) ページ: 632-638
10.1016/j.bbrc.2019.10.164.
