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2017 年度 実施状況報告書

病態特異的ヒストンメチル化制御異常の造血器腫瘍における役割

研究課題

研究課題/領域番号 17K08679
研究機関近畿大学

研究代表者

上田 健  近畿大学, 医学部, 講師 (60585149)

研究分担者 金井 昭教  広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助教 (60549567)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワードエピジェネティクス / 造血器腫瘍
研究実績の概要

Lysine demethylase 4B (KDM4B)は、類似したドメイン構造を有する4つのメンバー (KDM4A~4D)から成るKDM4ヒストン脱メチル化酵素ファミリーに属するタンパク質で、ヒストンH3の9番目のリジン残基のジメチル化・トリメチル化 (H3K9me2/me3)およびH3K36me2/me3、H1.4K26me2/me3に対する酵素活性を有し、エピゲノム制御に機能することが知られている。肺癌、大腸癌、乳癌などの固形腫瘍で発現が上昇しており、KDM4Bはエピゲノム制御異常を介して、これら腫瘍の発症、進展に促進的に働くと報告されている。
本研究では、KDM4Bが8;21染色体転座急性骨髄性白血病で高発現していることに着目して、KDM4Bの白血病における機能を解析した。8;21転座を有するヒト白血病細胞株でKDM4Bを安定的にノックダウンしたところ、細胞増殖の著明な低下が観察された。さらに、造血細胞においてKDM4B遺伝子が欠損したマウスを作製し、骨髄細胞に8;21転座白血病の疾患責任融合遺伝子RUNX1-RUNX1T1を導入して造血コロニーアッセイを行ったところ、対照マウス由来の細胞に遺伝子導入した場合と比較して、早期にコロニー形成能の低下を認めることが明らかとなった。以上のことからKDM4Bは、8;21転座を有する白血病に対して病態促進的に機能するものと考えられた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

KDM4Bが8;21転座を有する白血病に対して病態促進的な機能を有する可能性が示された。おおむね順調に進行している。

今後の研究の推進方策

次世代シークエンサーを用いてKDM4Bの発現低下が遺伝子発現やエピゲノムに与える影響を解析する。また、造血細胞でKDM4Bが欠損したマウスを経時的に観察することにより、KDM4Bの機能欠失が正常造血におよぼす影響、および造血器腫瘍の病態への関与を検討することを計画している。

次年度使用額が生じた理由

経費で購入予定としていた消耗品が当初の見積額より安価で購入できたことから、差額が生じ次年度使用額が発生した。次年度に主には、抗体や、機器の使用に必要な試薬など消耗品の購入に使用する予定である。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2017

すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] Acquired expression of CblQ367P in mice induces dysplastic myelopoiesis mimicking chronic myelomonocytic leukemia.2017

    • 著者名/発表者名
      Nakata Y, Ueda T, Nagamachi A, Yamasaki N, Ikeda KI, Sera Y, Takubo K, Kanai A, Oda H, Sanada M, Ogawa S, Tsuji K, Ebihara Y, Wolff L, Honda ZI, Suda T, Inaba T, Honda H
    • 雑誌名

      Blood

      巻: 129 ページ: 2148-2160

    • DOI

      10.1182/blood-2016-06-724658

    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] マウスモデルを用いたDNA損傷応答制御による治療関連白血病発症抑制の試み2017

    • 著者名/発表者名
      岡田 斉、古室暁義、上田 健
    • 学会等名
      第21回 日本がん分子標的治療学会
  • [学会発表] ヒストン脱メチル化酵素の乳がん発症・進展における役割2017

    • 著者名/発表者名
      岡田 斉、古室暁義、上田 健、太田一成
    • 学会等名
      第76回 日本癌学会学術総会
  • [学会発表] UTX plays essential roles in hematopoietic stem cell by regulating aging-associated genes2017

    • 著者名/発表者名
      世良康如、上田健、中田雄一郎、池田健一郎、山崎憲政、小田秀明、長町安希子、金井昭教、須田年生、田久保圭誉、稲葉俊哉、本田浩章
    • 学会等名
      第79回 日本血液学会
  • [学会発表] 8;21染色体転座白血病において高発現するヒストン脱メチル化酵素の機能的意義2017

    • 著者名/発表者名
      上田健、金井昭教、太田一成、古室暁義、岡田 斉
    • 学会等名
      第40回日本分子生物学会、第90回 日本生化学会

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公開日: 2018-12-17  

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