PCSK9 の遺伝子変異及び分子型が生活習慣病に及ぼす影響とその制御機構の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K08681
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 堀 美香 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (60598043)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: PCSK9 / 家族性高コレステロール血症 / 糖尿病 / 遺伝子変異

研究実績の概要

当センターにてFH遺伝子 (LDLR・PCSK9) 解析を実施した20歳以上のFH患者724例の中から、糖尿病とPCSK9遺伝子V4I/E32K変異との関連について検討した。その結果、LDLR・ PCSK9両遺伝子に変異を認めない群 (変異なし群: n=248)では糖尿病罹患者の割合が19%であることに対し、PCSK9遺伝子E32K変異群 (n=49)では2% (p<0.01vs変異なし群)、V4I変異群 (n=9)では0%であった。LDLR遺伝子変異群 (n=412) においても糖尿病罹患者の割合は8.3% (p<0.0001 vs変異なし群) であることから、LDLR遺伝子変異やPCSK9遺伝子変異群では変異なし群に比較して糖尿病罹患率が低下していた。また、PCSK9遺伝子E32K変異はFHの病態に寄与するが、FHの大きな特徴であるアキレス腱肥厚の頻度については、LDLR 遺伝子変異群では77% であることに対し、PCSK9 遺伝子E32K変異群では44% (p<0.01 vs LDLR 遺伝子変異群) と低く、LDL-C値の上昇もLDLR 遺伝子変異群に比較して軽度であることから、FH と診断されにくい。しかしながら、PCSK9 遺伝子E32K変異は日本人の一般人口において冠動脈疾患のリスクとなることが報告されていること (Tajima et al. Sci. Rep. 2018)から、FH遺伝子解析が重要であると考えられる。また、LDLR 遺伝子1アレル変異に、PCSK9 遺伝子V4I /E32K変異が重なることにより予後不良であることから (Doi, Hori et al. submitted)、PCSK9遺伝子LDLR遺伝子1アレル変異とPCSK9遺伝子V4I変異を有する家系について患者由来iPS 細胞を樹立した。現在肝細胞を作製し機能評価を行っている。

研究成果

• [雑誌論文] The benign c.344G>A: p.(Arg115His) variant in the LDLR gene interpreted from a pedigree-based genetic analysis of familial hypercholesterolemia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hori M*(corresponding author), Takahashi A, Son C, Ogura M, Harada-Shiba M*
  • 雑誌名: Lipids in Health and Disease 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1186/s12944-020-01252-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Catalog of the Pathogenic Mutations of LDL Receptor Gene in Japanese Familial Hypercholesterolemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Tada H*, Hori M*(*equal contribution), Nomura A, Hosomichi K, Nohara A, Kawashiri M*, Harada-Shiba M*
  • 雑誌名: Journal of Clinical Lipidology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2020.03.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of LDLR and PCSK9 Pathogenic Variants in Japanese Heterozygous Familial Hypercholesterolemia Patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Hori M* (corresponding author), Ohta N, Takahashi A, Masuda H, Isoda R, Yamamoto S, Son C, Ogura M, Hosoda K, Miyamoto Y, Harada-Shiba M*
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 289 ページ: 101-108
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2019.08.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Humoral Factors Secreted From Adipose Tissue-Derived Mesenchymal Stem Cells Ameliorate Atherosclerosis in Ldlr-/- Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Takafuji Y, Hori M (corresponding author), Mizuno T, Harada-Shiba M
  • 雑誌名: Cardiovascular Research 巻: 115 ページ: 1041-1051
  • DOI: 10.1093/cvr/cvy271
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of the Benign c.2579C>T (p.A860V) Variant of the LDLR Gene in a Pedigree-Based Genetic Analysis of Familial Hypercholesterolemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Hori M* (corresponding author), Miyauchi E, Son C, Harada-Shiba M*
  • 雑誌名: Journal of Clinical Lipidology 巻: 13 ページ: 335-339
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2019.01.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmaceutical Research for Inherited Metabolic Disorders of the Liver Using Human Induced Pluripotent Stem Cell and Genome Editing Technologies (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Takayama K, Hori M, Harada-Shiba M, Mizuguchi H
  • 雑誌名: Biological & pharmaceutical bulletin 巻: 42 ページ: 312-318
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-00544
  • 査読あり
• [学会発表] 家族性高コレステロール血症の遺伝子解析とその有用性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀美香、斯波真理子
  • 学会等名: 第67回日本心臓病学会
  • 招待講演