食道扁平上皮癌における癌細胞と腫瘍関連線維芽細胞・マクロファージ相互作用の解析

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K08693
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 横崎 宏 神戸大学, 医学研究科, 教授 (10200891)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 病理学 / 癌 / 食道 / 腫瘍微小環境 / 癌関連線維芽細胞 / 腫瘍随伴マクロファージ / 癌・間質相互作用

研究実績の概要

応募者は間質細胞の内マクロファージ（Mφ）に着目して、これまで食道扁平上皮癌微小環境が浸潤Mφを腫瘍関連Mφ（TAM）に分化させるとともに、特異的分子の発現誘導により悪性度を高める可能性を報告した。さらに、食道扁平上皮癌培養細胞上清を骨髄由来間葉系幹細胞（BM-MSC）に作用させたところ、αSMA陽性がん関連線維芽細胞（CAF）様分化を認め、食道扁平上皮癌微小環境における癌細胞・CAF間クロストークの存在が示唆された。これらの成果を発展させ、本研究では癌細胞-TAM-CAFの相互作用の解析を共培養モデルの構築により解析し、分子病態における意義を明らかにするとともに、抽出された作働分子発現の臨床検体による検証を通じて組織としての食道扁平上皮癌の増殖・進展機構に関する分子病理学的解釈を行うことを目標としている。令和元年度はCAF様分化過程で誘導される分子としてplasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)の癌・間質相互作用における役割を解析した。PAI-1は受容体LRP1を介してAktおよびErkシグナル経路を活性化することで食道扁平上皮癌細胞株およびマクロファージの運動能および浸潤能を促進した。また、食道扁平上皮癌組織においてPAI-1（癌間質）およびLRP1（癌胞巣）を高発現する症例は不良な予後を示した。以上から、食道扁平上皮癌微小環境においてPAI-1/LRP1経路は癌進展に関与する可能性を見出した。現在CAF様分化過程で誘導されるその他の分子MT2A、LEP、 ANGPTL4、SOD2についても食道扁平上皮癌微小環境における役割について解析中である。

研究成果

• [雑誌論文] CD163+ foamy macrophages are associated with the morphogenesis of oral verruciform xanthoma through angiogenesis by VEGF expression: An immunohistochemical study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shigeoka M, Koma YI, Kodama T, Nishio M, Akashi M, Yokozaki H
  • 雑誌名: Dent J (Basel) 巻: 8 ページ: E18
  • DOI: 10.3390/dj8010018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Growth differentiation factor 15 promotes progression of esophageal squamous cell carcinoma via TGF-β Type II receptor activation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Okamoto M, Koma YI, Kodama T, Nishio M, Shigeoka M, Yokozaki H
  • 雑誌名: Pathobiol 巻: 87 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1159/000504394
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intraepithelial CD163+ macrophages in tongue leukoplakia biopsy: A promising tool for cancer screening. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shigeoka M, Koma YI, Kodama T, Nishio M, Akashi M, Yokozaki H
  • 雑誌名: Oral Dis 巻: 26 ページ: 527-536
  • DOI: 10.1111/odi.13269
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD163+ macrophages infiltration correlates with the immunosuppressive cytokine interleukin 10 expression in tongue leukoplakia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shigeoka M, Koma YI, Nishio M, Komori T, Yokozaki H
  • 雑誌名: Clin Exp Dent Res 巻: 5 ページ: 627-637
  • DOI: 10.1002/cre2.228
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor-associated macrophage related interleukin-6 in cerebrospinal fluid as a prognostic marker for glioblastoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hori T, Sasayama T, Tanaka K, Koma YI, Nishihara M, Tanaka H, Nakamizo S, Nagashima H, Maeyama M, Fujita Y, Yokozaki H, Hirose T, Kohmura E
  • 雑誌名: J Clin Neurosci 巻: 68 ページ: 281-289
  • DOI: 10.1016/j.jocn.2019.07.020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development and characterization of a cancer cachexia model employing a rare human duodenal neuroendocrine carcinoma-originating cell line. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yanagihara K, Kubo T, Iino Y, Mihara K, Morimoto C, Seyama T, Kuwata T, Ochiai A, Yokozaki H
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 10 ページ: 2435-2450
  • DOI: 0.18632/oncotarget.26764
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fibroblast activation protein-positive fibroblasts promote tumor progression through secretion of CCL2 and interleukin-6 in esophageal squamous cell carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Higashino N, Koma YI, Hosono M, Takase N, Okamoto M, Kodaira H, Nishio M, Shigeoka M, Kakeji Y, Yokozaki H
  • 雑誌名: Lab Invest 巻: 99 ページ: 777-792
  • DOI: 10.1038/s41374-018-0185-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 腫瘍関連マクロファージとの共培養により食道扁平上皮癌細胞で発現低下するmiR-132-5pの解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤川 正隆、藤田 知樹、児玉 貴之、清水 将来、谷川 航平、坂本 浩輝、市原 有美、小平 日実子、西尾 真理、重岡 学、狛 雄一朗、横崎 宏
  • 学会等名: 第30回日本消化器癌発生学会総
• [学会発表] 食道扁平上皮癌と腫瘍関連マクロファージの相互作用は癌進展に関与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 狛 雄一朗、小平 日実子、藤田 知樹、児玉 貴之、谷川 航平、清水 将来、坂本 浩輝、藤川 正隆、市原 有美、西尾 真理、重岡 学、横崎 宏
  • 学会等名: 第30回日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] 胃がん及び幹細胞における上皮間葉転換関連ネットワークパスウェイ (2019)
  • 著者名/発表者名: 田邊 思帆里、Quader Sabina、小野 竜一、青柳 一彦、広瀬 明彦、横崎 宏、佐々木 博己
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 生検標本における上皮内CD163陽性マクロファージは舌白板症の鑑別診断に有用である (2019)
  • 著者名/発表者名: 重岡 学、藤田 知樹、谷川 航平、児玉 貴之、清水 、坂本 浩輝、藤川 正隆、市原 有美、小平 日実子、西尾 真理、狛 雄一朗、横崎 宏
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 食道扁平上皮癌微小環境における癌関連線維芽細胞で高発現する遺伝子群の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 清水 将来、藤田 知樹、谷川 航平、児玉 貴之、坂本 浩輝、藤川 正隆、市原 有美、小平 日実子、西尾 真理、重岡 学、狛 雄一朗、横崎 宏
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 癌関連線維芽細胞はPAI-1の分泌を介して食道扁平上皮癌の進展に寄与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂本 浩輝、藤田 知樹、谷川 航平、清水 将来、児玉 貴之、藤川 正隆、市原 有美、小平 日実子、西尾 真理、重岡 学、狛 雄一朗、横崎 宏
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 食道扁平上皮癌の進展における癌細胞と腫瘍関連マクロファージの直接接触による細胞間相互作用の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 谷川 航平、藤田 知樹、児玉 貴之、清水 将来、坂本 浩輝、藤川 正隆、小平 日実子、市原 有美、西尾 真理、重岡 学、狛 雄一朗、横崎 宏
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 食道扁平上皮癌と腫瘍関連マクロファージとの相互作用は癌進展に関与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 狛 雄一朗、藤田 知樹、児玉 貴之、谷川 航平、清水 将来、坂本 浩輝、藤川 正隆、小平 日実子、市原 有美、西尾 真理、重岡 学、横崎 宏
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 腫瘍関連マクロファージはCCL3-CCR5系を介して食道扁平上皮癌の遊走能と浸潤能を亢進する (2019)
  • 著者名/発表者名: 児玉 貴之、藤田 知樹、谷川 航平、清水 将来、坂本 浩輝、藤川 正隆、小平 日実子、西尾 真理、重岡 学、狛 雄一朗、横崎 宏
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 腫瘍関連マクロファージとの共培養により食道扁平上皮癌細胞で発現低下するmiR-132-5pの解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤川 正隆、藤田 知樹、谷川 航平、清水 将来、児玉 貴之、坂本 浩輝、市原 有美、小平 日実子、西尾 真理、重岡 学、狛 雄一朗、横崎 宏
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 癌関連線維芽細胞はPAI-1の分泌を介して食道扁平上皮癌の進展に寄与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂本 浩輝、藤田 知樹、谷川 航平、清水 将来、児玉 貴之、藤川 正隆、小平 日実子、市原 有美、西尾 真理、重岡 学、狛 雄一朗、横崎 宏
  • 学会等名: 第39回日本分子腫瘍マーカー研究会
• [学会発表] 腫瘍関連マクロファージはCCL3-CCR5系を介して食道扁平上皮癌の進展に寄与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 児玉 貴之、藤田 知樹、谷川 航平、清水 将来、坂本 浩輝、藤川 正隆、市原 有美、小平 日実子、西尾 真理、重岡 学、狛 雄一朗、横崎 宏
  • 学会等名: 第16回日本病理学会カンファレンス
• [学会発表] 食道扁平上皮癌微小環境におけるFAP陽性癌関連線維芽細胞の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 狛 雄一朗、東野 展英、児玉 貴之、坂本 浩輝、藤川 正隆、市原 有美、小平 日実子、西尾 真理、重岡 学、横崎 宏
  • 学会等名: 第28回日本がん転移学会学術集会・総会
• [学会発表] 腫瘍関連マクロファージとの共培養により食道扁平上皮癌細胞で発現低下するmiR-132-5pの解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤川 正隆、児玉 貴之、坂本 浩輝、東野 展英、小平 日実子、市原 有美、西尾 真理、重岡 学、狛 雄一朗、横崎 宏
  • 学会等名: 第28回日本がん転移学会学術集会・総会
• [学会発表] 食道扁平上皮癌の進展における癌細胞と腫瘍関連マクロファージの直接接着による細胞間相互作用の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 塚本 修一、狛 雄一朗、児玉 貴之、坂本 浩輝、藤川 正隆、東野 展英、小平 日実子、西尾 真理、重岡 学、横崎 宏
  • 学会等名: 第28回日本がん転移学会学術集会・総会
• [学会発表] 癌関連線維芽細胞はPAI-1の分泌を介して食道扁平上皮癌の進展に寄与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂本 浩輝、東野 展英、児玉 貴之、藤川 正隆、市原 有美、小平 日実子、西尾 真理、重岡 学、狛 雄一朗、横崎 宏
  • 学会等名: 第28回日本がん転移学会学術集会・総会
• [学会発表] 口腔癌の発癌初期段階におけるCD163陽性マクロファージの意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 重岡 学, 児玉 貴之, 坂本 浩輝, 藤川 正隆, 市原 有美, 小平 日美子, 西尾 真理, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • 学会等名: 第28回日本がん転移学会学術集会・総会
• [学会発表] 生検標本における上皮内CD163陽性マクロファージは舌白板症の鑑別診断に有用である (2019)
  • 著者名/発表者名: 重岡 学, 藤田 知樹, 谷川 航平, 清水 将来, 児玉 貴之, 坂本 浩輝, 藤川 正隆, 小平 日美子, 市原 有美, 西尾 真理, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • 学会等名: 第38回分子病理学研究会
• [学会発表] 舌白板症においてCD163陽性マクロファージはIL-10の発現を誘導する (2019)
  • 著者名/発表者名: 重岡 学, 藤田 知樹, 谷川航平, 清水将来, 児玉貴之, 坂本浩輝, 藤川正隆, 小平日美子, 市原有美, 西尾真理, 狛雄一朗, 横崎 宏
  • 学会等名: 第38回分子病理学研究会
• [学会発表] 腫瘍関連マクロファージ由来のCCL3はAktおよびERK経路を介して食道扁平上皮癌の運動能を亢進する (2019)
  • 著者名/発表者名: 児玉 貴之、坂本 浩輝、藤川 正隆、東野 展英、小平 日実子、市原 有美、西尾 真理、重岡 学、狛 雄一朗、横崎 宏
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会
• [学会発表] 腫瘍関連マクロファージに誘導されるANXA10は食道扁平上皮癌の増殖を促進する (2019)
  • 著者名/発表者名: 小平 日実子、児玉 貴之、坂本 浩輝、藤川 正隆、東野 展英、市原 有美、西尾 真理、重岡 学、狛 雄一朗、横崎 宏
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会
• [学会発表] 食道扁平上皮癌の進展における癌細胞と腫瘍関連マクロファージの直接接着による細胞間相互作用の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 塚本 修一、狛 雄一朗、児玉 貴之、坂本 浩輝、藤川 正隆、東野 展英、小平 日実子、西尾 真理、重岡 学、横崎 宏
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会
• [学会発表] 食道扁平上皮癌組織免疫染色画像のマクロファージ形態計測と疑似蛍光カラー化画像解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山川 惇之介、西尾 真理、児玉 貴之、坂本 浩輝、藤川 正隆、東野 展英、小平 日実子、重岡 学、狛 雄一朗、横崎 宏
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会
• [学会発表] 心筋炎を発症した心筋組織に浸潤するマクロファージの免疫組織化学的評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中嶋 七海、西尾 真理、吉田 誠、上原 慶一郎、田中 秀和、児玉 貴之、小平 日実子、重岡 学、狛 雄一朗、横崎 宏
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会
• [学会発表] 腫瘍関連マクロファージとの共培養により食道扁平上皮癌細胞で発現低下するマイクロRNAの解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤川 正隆、児玉 貴之、坂本 浩輝、東野 展英、小平 日実子、市原 有美、西尾 真理、重岡 学、狛 雄一朗、横崎 宏
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会
• [学会発表] 癌関連線維芽細胞はPAI-1の分泌を介して食道扁平上皮癌の進展に寄与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂本 浩輝、東野 展英、児玉 貴之、藤川 正隆、小平 日実子、市原 有美、西尾 真理、重岡 学、狛 雄一朗、横崎 宏
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会
• [学会発表] 食道がんの進展におけるがん―間質相互作用の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 狛 雄一朗、西尾 真理、重岡 学、横崎 宏
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] CD163陽性マクロファージに着目した舌白板症の病理組織学的評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 重岡 学, 児玉 貴之, 坂本 浩輝, 藤川 正隆, 東野 展英, 小平 日実子, 市原 有美, 西尾 真理, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会
• [図書] 免疫染色究極マニュアル 診断編 10 大腸（分担執筆） (2019)
  • 著者名/発表者名: 横崎 宏、狛 雄一朗、重岡 学、西尾 真理
  • 総ページ数: 359
  • 出版者: 金芳堂
  • ISBN: 9784765317825
• [備考] 神戸大学大学院医学研究科 病理学講座病理学分野
  • URL: https://www.med.kobe-u.ac.jp/patho/index.html