大腸癌におけるDUSP4の機能的意義の解明と治療への応用

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K08696
• 研究機関: 大分大学
• 研究代表者: 一万田 充洋 大分大学, 医学部, 客員研究員 (60770146)
• 研究分担者: 猪股 雅史 大分大学, 医学部, 教授 (60315330) ; 衛藤 剛 大分大学, 医学部, 准教授 (00404369) ; 白下 英史 大分大学, 医学部, 講師 (50596955) ; 守山 正胤 大分大学, 医学部, 教授 (90239707) ; 泥谷 直樹 大分大学, 医学部, 准教授 (80305036)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 大腸癌 / DUSP4 / MAPキナーゼ阻害 / 細胞周期

研究実績の概要

大腸癌切除術の組織検体を用いた免疫組織化学の結果から、大部分の大腸癌はDUSP4の発現低下に伴うMAPキナーゼの活性化により浸潤することがわかった。また一部の症例では深部に浸潤してもDUSP4の発現が高レベルに保たれていたことから、これらはDUSP4非依存的に浸潤能を獲得していると考えられる。今年度は、これら２つのタイプの大腸癌それぞれについて、DUSP4の機能的意義を検討した。
１． DUSP4依存性大腸癌におけるDUSP4発現低下の意義
DUSP4の発現低下により浸潤能を獲得している大腸癌細胞株（SNU-503およびSNU-1033）を用いて、ドキシサイクリン誘導性にDUSP4を発現する細胞株の樹立を試みた。現在、puromycinにより目的とする細胞株を選別しているところである。樹立した細胞株を用いて、誘導前後の細胞を比較検討することで以下の項目を明らかにする。①MAPキナーゼ活性の変化、②細胞浸潤能の変化、③免疫不全マウスを用いた移植モデルの作成、④移植モデルを用いたMAPキナーゼ阻害薬の有効性の検討。
２．DUSP4非依存性大腸癌におけるDUSP4発現維持の意義
DUSP4を高発現している大腸癌細胞株（SNU-C5、SNU-C2AおよびHCT116）において、siRNAでDUSP4のノックダウンを試みた。予想に反してMAPキナーゼ活性の変動はなく、増殖が有意に抑制された。増殖抑制に関わる機序を検討したところ、細胞周期が遅延していることが分かった。これらの知見は、DUSP4が特定の大腸癌症例において「がん遺伝子」として機能していることを示唆している。現在、追加実験を施行しているところである。

研究成果

• [雑誌論文] A transgenic mouse expressing miR-210 in proximal tubule cells shows mitochondrial alteration: possible association of miR-210 with a shift in energy metabolism. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakada C, Hijiya N, Tsukamoto Y, Yano S, Kai T, Uchida T, Kimoto M, Takahashi M, Daa T, Matsuura K, Shin T, Mimata H, Moriyama M.
  • 雑誌名: J Pathol 巻: 4 ページ: In press
  • DOI: 10.1002/path.5394
  • 査読あり
• [雑誌論文] Invasive intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: relationships between mural nodules detected on thin-section contrast-enhanced MDCT and invasive components. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamei N, Yamada Y, Hijiya N, Takaji R, Kiyonaga M, Hongo N, Ohta M, Hirashita T, Inomata M, Matsumoto S.
  • 雑誌名: Abdom Radiol 巻: 44 ページ: 3139-3147
  • DOI: 10.1007/s00261-019-02084-2
  • 査読あり