子宮頸部腺癌における膜型エストロゲン受容体GPR30の機能解析と治療標的の可能性

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K08698
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 高澤 啓 札幌医科大学, 医学部, 講師 (00593021)
• 研究分担者: 村田 雅樹 札幌医科大学, 医学部, 講師 (10404592) [辞退]
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 子宮頸部腺がん / エストロゲン受容体 / GPR30

研究実績の概要

子宮頸部腺癌手術材料でGPR30などの発現解析を行ったところ、GPR30は正常腺上皮と比較して、腺癌で高発現していた。また、claudin-1とGPR30の両者が高発現している症例では予後が不良であった。GPR30単独での高発現群は有意に予後不良であった。更に、GPR30は腺癌の浸潤先進部で陽性となる傾向が見られ、浸潤などの悪性化に関与する可能性が示唆された。また、ERの免疫染色を合わせて行い、解析したところ、GPR30とERの発現は負の相関を示しており、正常腺上皮ではERが多く発現し、腺癌組織ではGPR30が多く発現しており、それぞれエストロゲン受容体として機能している可能性が示唆された。この結果から、正常腺上皮から癌化する際に、エストロゲン受容体スイッチともいうべき現象が存在する可能性が示唆された。これらの結果をまとめ、論文として報告した。細胞を用いた実験では、複数の細胞株に共通して、GPR30アゴニスト投与で増加するタンパク質を、プロテオーム解析を用いて網羅的に解析した。その結果、複数の細胞株で、GPR30アゴニスト曝露で共通して増加するタンパク質が、複数明らかになった。それらのタンパク質を文献検索などで検討し、いくつかのタンパク質について、CRISPR-Cas9システムで欠損させたところ、増殖能などが顕著に抑制された。GPR30は複数のタンパク質を介して、頸部腺癌の悪性化に関与している可能性が示唆された。頸部腺癌手術材料を用いて、これらのタンパク質に対する免疫染色を実施しており、これらのタンパク質の発現と病理組織学的因子や予後との関連について解析する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Elevated expression of G protein-coupled receptor 30 (GPR30) is associated with poor prognosis in patients with uterine cervical adenocarcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ino Y, Akimoto T, Takasawa A, Takasawa K, Aoyama T, Ueda A, Ota M, Magara K, Tagami Y, Murata M, Hasegawa T, Saito T, Sawada N, Osanai M.
  • 雑誌名: Histol Histopathol 巻: 35 ページ: 351-359
  • DOI: 10.14670/HH-18-157.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunoreactivity patterns of tight junction proteins are useful for differential diagnosis of human salivary gland tumors. (2019)
  • 著者名/発表者名: Aoyama T, Takasawa A, Murata M, Osanai M, Takano K, Hasegawa T, Sawada N.
  • 雑誌名: Med Mol Morphol 巻: 52 ページ: 23-35
  • DOI: 10.1007/s00795-018-0199-6.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of CCDC180 and LRRC4 as potential immunohistochemical markers for liposarcoma based on proteomic analysis using formalin-fixed paraffin-embedded tissue. (2019)
  • 著者名/発表者名: Aoyama T, Takasawa A, Takasawa K, Ono Y, Emori M, Murata M, Hayasaka T, Fujitani N, Osanai M, Yamashita M, Hasegawa T, Sawada N.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 189 ページ: 1015-1028
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2019.01.013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination of eribulin plus AKT inhibitor evokes synergistic cytotoxicity in soft tissue sarcoma cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayasaka N, Takada K, Nakamura H, Arihara Y, Kawano Y, Osuga T, Murase K, Kikuchi S, Iyama S, Emori M, Sugita S, Hasegawa T, Takasawa A, Miyanishi K, Kobune M, Kato J.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9 ページ: 5759
  • DOI: 10.1038/s41598-019-42300-z.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Assessment of valgus laxity after release of the medial structure in medial open-wedge high tibial osteotomy: an in vivo biomechanical study using quantitative valgus stress radiography. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato D, Kondo E, Yabuuchi K, Onodera J, Onodera T, Yagi T, Sakamoto K, Takasawa A, Iwasaki N, Yasuda K.
  • 雑誌名: BMC Musculoskelet Disord 巻: 20 ページ: 481
  • DOI: 10.1186/s12891-019-2859-7.
  • 査読あり
• [学会発表] がんにおいて異常発現するタイト結合タンパク質の機能解析と治療標的としての可能性. (2019)
  • 著者名/発表者名: 髙澤啓
  • 学会等名: 第60回組織細胞化学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 子宮頸部腺がんにおけるエストロゲン/GPR30/claudin-1を介したがん悪性化機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 髙澤啓
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [学会発表] Estrogen/GPR30 contributes to malignant potentials of uterine cervical adenocarcinoma via claudin-1 expression. (2019)
  • 著者名/発表者名: 髙澤啓
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Unexpected estrogen response mediated by a membrane-bound type estrogen receptor GPR30 promotes malignant potentials of uterine cervical adenocarcinoma via regulation of claudin-1 expression. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takasawa A, Takasawa K, Osanai M.
  • 学会等名: 11th AACR-JCA Joint Conference on breakthroughs in cancer research 2019
  • 国際学会