唾液腺導管癌のテーラーメイド治療へ向けた分子病理学的解析： 大規模多施設共同研究

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K08705
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 長尾 俊孝 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (90276709)
• 研究分担者: 多田 雄一郎 国際医療福祉大学, 医学部, 准教授 (70292430) ; 平井 秀明 東京医科大学, 医学部, 助教 (00770744)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 唾液腺癌 / バイオマーカー / 人体病理学 / 予後 / 唾液腺導管癌 / HER2 / AR / TP53

研究実績の概要

本研究では、極めて悪性度が高い唾液腺導管癌（salivary duct carcinoma: SDC）を取り上げて解析する。SDCは高齢者の耳下腺に好発する比較的まれな唾液腺癌であり、乳癌に類似した病理組織像を呈する。本腫瘍は予後不良であるにもかかわらず、多数例の解析が進んでおらず、未だ有効な治療法がないのが現状である。そこで今回は、SDCにおける今後の標準治療の確立のみならず、テーラーメイド治療の実現化や、術後補助療法や手術不能例に対する新規治療法の開発に向けての基礎となる重要なデータを得ることを目的として、全国規模の多施設共同研究により集積した約150例のSDC症例の病理標本を用いて、癌遺伝子産物・癌抑制遺伝子産物・ホルモンレセプター・細胞周期関連蛋白・転写因子などの主に治療標的となり得る分子の免疫組織化学的発現や関連遺伝子の増幅・変異の有無を調べ、それらの予後を含めた臨床病理学的因子としての意義を明らかにする。
当該年度には、免疫組織化学的バイオマーカー（AR，ERβ，EGFR，HER2，HER3，MUC1，PLAG1，p53，CK5/6，Ki-67，PI3K，p-Akt，p-mTOR，PTEN）発現と癌key遺伝子（TP53，PIK3CA，AKT1，K-RAS，N-RAS，H-RAS，BRAF）変異を解析し、それらの臨床病理学的意義について検討した。その結果、SDCにおいてAR，CK5/6，Ki-67，p53，p-Aktの発現が多変量解析にて有意に予後と関連していた。さらに、SDCはAR，HER2，Ki-67，CK5/6，EGFRの発現によって4群に分類することが予後や治療面で有用であった。また、SDCはTP53，PIK3CA，H-RASの遺伝子変異率が高く、とくにTP53変異は有意に予後と関連していた。得られた結果は将来的にSDCの予後改善に繋がるなど、意義深い。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

当該年度内には申請書に記載した研究内容の約2/3を成し遂げ、これらの成果は主に国際誌に英文論文として報告（一部印刷中）した。

今後の研究の推進方策

今後は、解析が終了したデータと治療効果との関連性をみたり、さらには免疫チェックポイント分子の発現や癌免疫微小環境といった領域にも研究の幅を広げて解析して行き、これらの成果は順次国際誌に英文論文として報告する。

次年度使用額が生じた理由

当初の予定よりも物品の費用を抑えることができたため、次年度使用額が生じた。平成30年度には、研究のさらなる推進のため、とくに免疫組織化学染色や遺伝子解析に必要な物品を中心に、次年度分として請求した助成金と合わせて使用する。

研究成果

• [雑誌論文] A case of secretory carcinoma of the parotid gland provides cytological clues for the differential diagnosis of this disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohta Y.、Norose T.、Ohike N.、Takiguchi S.、Murayama M.、Kobayashi S.、Shiokawa A.、Nagao T.
  • 雑誌名: Cytopathology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: doi: 10.1111/cyt.12548
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic factors for surgically resected non-small cell lung cancer with cavity formation (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigefuku Shunsuke、Kudo Yujin、Yunaiyama Daisuke、Matsubayashi Jun、Park Jinho、Nagao Toshitaka、Shimada Yoshihisa、Saji Hisashi、Hagiwara Masaru、Okano Tetsuya、Kakihana Masatoshi、Kajiwara Naohiro、Ohira Tatsuo、Ikeda Norihiko
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Disease 巻: 10 ページ: 973～983
  • DOI: doi: 10.21037/jtd.2018.01.61
  • 査読あり
• [雑誌論文] Granulocyte colony stimulating factor-producing lung cancer with severe anemia of inflammation (2018)
  • 著者名/発表者名: Murakami Koutaro、Kudo Yujin、Kakihana Masatoshi、Matsubayashi Jun、Okano Tetsuya、Shimada Yoshihisa、Nagao Toshitaka、Kajiwara Naohiro、Ohira Tatsuo、Ikeda Norihiko
  • 雑誌名: General Thoracic and Cardiovascular Surgery 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: doi: 10.1007/s11748-018-0914-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Palatal Polymorphous Adenocarcinoma with High-Grade Transformation: A Case Report and Literature Review (2018)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Kentaro、Nagao Toshitaka、Ide Fumio、Takizawa Shota、Sakashita Hideaki、Tsujino Ichiro、Li Tie-Jun、Kusama Kaoru
  • 雑誌名: Head and Neck Pathology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: doi: 10.1007/s12105-018-0916-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low-Grade Intraductal Carcinoma of the Salivary Gland with Prominent Oncocytic Change: A Newly Described Variant (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakaguro Masato、Urano Makoto、Suzuki Hiroaki、Yamada Kazuyuki、Sakaguchi Asumi、Ogura Kanako、Matsumoto Toshiharu、Ono Noritsugu、Asato Tsuguharu、Mikami Yoshiki、Imai Hiroshi、Nagao Toshitaka
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: doi: 10.1111/his.13517
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathologic Findings and Clinical Course of Midline Paraventricular Gliomas Diagnosed Using a Neuroendoscope (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukami Shinjiro、Nakajima Nobuyuki、Okada Hirofumi、Akimoto Jiro、Miki Tamotsu、Fukuhara Hirokazu、Shishido-Hara Yukiko、Nagao Toshitaka、Tsuda Masumi、Kohno Michihiro
  • 雑誌名: World Neurosurgery 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: doi: 10.1016/j.wneu.2018.02.185
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intraepithelial CD8+ lymphocytes as a predictive diagnostic biomarker for the remission of oral lichen planus (2018)
  • 著者名/発表者名: Enomoto Ai、Sato Eiichi、Yasuda Takashi、Isomura Tatsuya、Nagao Toshitaka、Chikazu Daichi
  • 雑誌名: Human Pathology 巻: 74 ページ: 43～53
  • DOI: doi: 10.1016/j.humpath.2017.12.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fascin as a useful marker for identifying neural components in immature teratomas of human ovary and those derived from murine embryonic stem cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Umehara R, Kurata A, Takanashi M, Hashimoto H, Fujita K, Nagao T, Kuroda M
  • 雑誌名: Int J Gynecol Pathol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hemorrhage of MRI and immunohistochemical panels distinguish secretory carcinoma from acinic cell carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara H, Yamamoto K, Terada T, Nagao T, Kawata R, Hirose Y
  • 雑誌名: Laryngoscope Investig Otolaryngol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【頭頸部腫瘍I】 唾液腺腫瘍 唾液腺腫瘍2017WHO分類改訂のポイント (2018)
  • 著者名/発表者名: 長尾 俊孝
  • 雑誌名: 病理と臨床 巻: 36 ページ: 216-222
• [雑誌論文] Prognostic and histogenetic roles of gene alteration and the expression of key potentially actionable targets in salivary duct carcinomas (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimura Tomotaka、Tada Yuichiro、Hirai Hideaki、Nagao Toshitaka
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: 1852-1867
  • DOI: doi: 10.18632/oncotarget.22927
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-grade transformation/dedifferentiation of an adenoid cystic carcinoma of the minor salivary gland to myoepithelial carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Tando So、Nagao Toshitaka、Kayano Kaori、Fushiki Shinji、Itoh Kyoko
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 68 ページ: 133～138
  • DOI: doi: 10.1111/pin.12624
  • 査読あり
• [雑誌論文] A prospective phase II study of combined androgen blockade in patients with androgen receptor-positive metastatic or locally advanced unresectable salivary gland carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Fushimi C、Tada Y、Takahashi H、Nagao T、Ojiri H、Masubuchi T、Matsuki T、Miura K、Kawakita D、Hirai H、Hoshino E、Kamata S、Saotome T
  • 雑誌名: Annals of Oncology 巻: 29 ページ: 979～984
  • DOI: doi: 10.1093/annonc/mdx771
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biomarker immunoprofile in salivary duct carcinomas: clinicopathological and prognostic implications with evaluation of the revised classification (2017)
  • 著者名/発表者名: Takase Soichiro、Kano Satoshi、Tada Yuichiro、Nagao Toshitaka
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 ページ: 59023-59035
  • DOI: doi: 10.18632/oncotarget.19812
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prediction of high-stage liver fibrosis using ADC value on diffusion-weighted imaging and quantitative enhancement ratio at the hepatobiliary phase of Gd-EOB-DTPA?enhanced MRI at 1.5?T (2017)
  • 著者名/発表者名: Harada Taiyo L、Saito Kazuhiro、Araki Yoichi、Matsubayashi Jun、Nagao Toshitaka、Sugimoto Katsutoshi、Tokuuye Koichi
  • 雑誌名: Acta Radiologica 巻: 59 ページ: 509～516
  • DOI: doi: 10.1177/0284185117725778
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment and characterization of a clear cell odontogenic carcinoma cell line with EWSR1-ATF1 fusion gene (2017)
  • 著者名/発表者名: Kujiraoka Satoko、Tsunematsu Takaaki、Sato Yukiko、Nagao Toshitaka、Miyamoto Youji、Ishimaru Naozumi、Kudo Yasusei
  • 雑誌名: Oral Oncology 巻: 69 ページ: 46～55
  • DOI: doi: 10.1016/j.oraloncology.2017.04.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic factors of adenoid cystic carcinoma of the head and neck in carbon-ion radiotherapy: The impact of histological subtypes (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikawa Hiroaki、Koto Masashi、Takagi Ryo、Ebner Daniel K.、Hasegawa Azusa、Naganawa Kensuke、Takenouchi Toshinao、Nagao Toshitaka、Nomura Takeshi、Shibahara Takahiko、Tsuji Hiroshi、Kamada Tadashi
  • 雑誌名: Radiotherapy and Oncology 巻: 123 ページ: 387～393
  • DOI: doi: 10.1016/j.radonc.2017.04.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] A selected reaction monitoring mass spectrometric assessment of biomarker candidates diagnosing large-cell neuroendocrine lung carcinoma by the scaling method using endogenous references (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Tetsuya、Nomura Masaharu、Kato Yasufumi、Tojo Hiromasa、Fujii Kiyonaga、Nagao Toshitaka、Bando Yasuhiko、Fehniger Thomas E.、Marko-Varga Gy?rgy、Nakamura Haruhiko、Kato Harubumi、Nishimura Toshihide
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 12 ページ: e176219～e176219
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0176219
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunophenotypic profiles for distinguishing orbital mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma from benign lymphoproliferative tumors (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueda Shunichiro、Usui Yoshihiko、Nagai Takeshi、Diaz-Aguilar Daniel、Nagao Toshitaka、Goto Hiroshi
  • 雑誌名: Japanese Journal of Ophthalmology 巻: 61 ページ: 354～360
  • DOI: doi: 10.1007/s10384-017-0513-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mucoepidermoid carcinoma with extensive spindled morphology and melanocytic marker expression (2017)
  • 著者名/発表者名: Oide Takashi、Hiroshima Kenzo、Takahashi Yoko、Fugo Kazunori、Yamatoji Masanobu、Kasamatsu Atsushi、Endo-Sakamoto Yosuke、Shiiba Masashi、Uzawa Katsuhiro、Tanzawa Hideki、Nagao Toshitaka、Nakatani Yukio
  • 雑誌名: Human Pathology 巻: 67 ページ: 181～186
  • DOI: doi: 10.1016/j.humpath.2017.03.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Japanese Clinical Practice Guideline for Head and Neck Cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Nibu Ken-ichi、Hayashi Ryuichi、Asakage Takahiro、Nagao Toshitaka、Nakatsuka Takashi
  • 雑誌名: Auris Nasus Larynx 巻: 44 ページ: 375～380
  • DOI: doi: 10.1016/j.anl.2017.02.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vascular Smooth Muscle Cell Maturation Stage and Ki-67 Index are Diagnostic Biomarkers for Pathologic Grade of Ovarian Teratoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Hongo-Kohama Masako、Kurata Atsushi、Hashimoto Hirotsugu、Fujita Koji、Horiuchi Hajime、Nagao Toshitaka、Kuroda Masahiko
  • 雑誌名: International Journal of Gynecological Pathology 巻: 36 ページ: 582～592
  • DOI: doi: 10.1097/PGP.0000000000000373
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sonographic classification of testicular tumors by tissue harmonic imaging: experience of 58 cases (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto Atsuo、Hatano Tadashi、Saito Kazuhiro、Inoue Rie、Nagao Toshitaka、Sanada Shigeru
  • 雑誌名: Journal of Medical Ultrasonics 巻: 45 ページ: 103～111
  • DOI: doi: 10.1007/s10396-017-0783-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plaque formation and the intraneuronal accumulation of β-amyloid in Alzheimer's disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Reisuke H.、Nagao Toshitaka、Gouras Gunnar K.
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 67 ページ: 185～193
  • DOI: doi: 10.1111/pin.12520
  • 査読あり
• [雑誌論文] 肺血栓塞栓症が疑われた肺動脈内膜肉腫の1例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 河口 洋平, 岡野 哲也, 垣花 昌俊, 梶原 直央, 大平 達夫, 丸野 恵大, 小泉 信達, 荻野 均, 平井 秀明, 帯包 妃代, 長尾 俊孝, 池田 徳彦, 仁木 利郎
  • 雑誌名: 肺癌 巻: 57 ページ: 875-876
  • 査読あり
• [雑誌論文] 唾液腺病理の新展開 (2017)
  • 著者名/発表者名: 長尾 俊孝
  • 雑誌名: 耳鼻と臨床 巻: 63 ページ: S12-S15
• [雑誌論文] 【頭頸部悪性腫瘍の疑問に答える】 病因・病態理解 唾液腺腫瘍の組織像が多彩な理由を教えてください (2017)
  • 著者名/発表者名: 谷川 真希, 長尾 俊孝
  • 雑誌名: JOHNS 巻: 9 ページ: 1089-1091
• [雑誌論文] 【病理診断に直結した組織学】 頭頸部 大唾液腺 (2017)
  • 著者名/発表者名: 谷川 真希, 山科 光正, 長尾 俊孝
  • 雑誌名: 病理と臨床 巻: 35 ページ: 123-135
• [学会発表] Tumor-like lesions of salivary glands (2017)
  • 著者名/発表者名: Toshitaka Nagao
  • 学会等名: 10th APIAP
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 肺転移をきたした耳下腺筋上皮癌の1例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡部 顕章, 松林 純, 小池 悦子, 三宅 真司, 稲垣 敦史, 川内 ゆうか, 金子 清花, 忽滑谷 昌平, 平井 秀明, 高橋 礼典, 垣花 昌俊, 梶原 直央, 大平 達夫, 池田 徳彦, 長尾 俊孝
  • 学会等名: 日本臨床細胞学会
• [学会発表] 唾液腺腫瘍の細胞診:新WHO分類を踏まえて 唾液腺分泌癌の細胞学的特徴と鑑別診断 (2017)
  • 著者名/発表者名: 浦野 誠, 樋口 佳代子, 宮部 悟, 長尾 俊孝, 黒田 誠
  • 学会等名: 日本臨床細胞学会
  • 招待講演
• [学会発表] 唾液腺腫瘍の細胞診:新WHO分類を踏まえて 唾液腺腫瘍新WHO分類の解説 (2017)
  • 著者名/発表者名: 長尾 俊孝
  • 学会等名: 日本臨床細胞学会
  • 招待講演
• [学会発表] 浸潤性増殖を示した口蓋再発性多形腺腫の1例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小川 郁子, 宮坂 知佳, 石田 光明, 藤澤 琢郎, 井原 遥, 長尾 俊孝, 高田 隆
  • 学会等名: 日本唾液腺学会
• [学会発表] 基底細胞腺腫と基底細胞腺癌はbeta-cateninの発現とCTNNB1遺伝子の変異を伴う (2017)
  • 著者名/発表者名: 中黒 匡人, 浦野 誠, 長尾 俊孝
  • 学会等名: 日本唾液腺学会
• [学会発表] 唾液腺腫瘍新WHO国際分類の解説 (2017)
  • 著者名/発表者名: 長尾 俊孝
  • 学会等名: 日本唾液腺学会
  • 招待講演
• [学会発表] 腺様嚢胞癌との鑑別に苦慮した耳下腺基底細胞腺癌の1例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 忽滑谷 昌平, 三宅 真司, 小池 悦子, 稲垣 敦史, 山口 真由実, 川内 ゆうか, 金子 清花, 原 由紀子, 松林 純, 長尾 俊孝
  • 学会等名: 日本臨床細胞学会
• [学会発表] 耳下腺原発リンパ上皮癌の1例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 桑原 淳, 片桐 仁子, 渡部 顕章, 藤井 愛子, 鈴木 恵美子, 石原 里佳子, 五百部 浩昭, 三宅 真司, 平井 秀明, 長尾 俊孝
  • 学会等名: 日本唾液腺学会
• [学会発表] 細胞診とIgG4関連疾患 有用性と限界 涙腺・唾液腺におけるIgG4関連疾患の病理と細胞診 (2017)
  • 著者名/発表者名: 長尾 俊孝
  • 学会等名: 日本臨床細胞学会
  • 招待講演
• [学会発表] 改めて見直す唾液腺腫瘍における免疫染色の実践的な臨床病理学的意義 唾液腺腫瘍の病理診断と治療の観点から見たHER2とAR染色の意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 平井 秀明, 多田 雄一郎, 長尾 俊孝
  • 学会等名: 日本病理学会
  • 招待講演
• [学会発表] 改めて見直す唾液腺腫瘍における免疫染色の実践的な臨床病理学的意義 唾液腺腫瘍病理診断における汎用マーカーS-100蛋白の有用性とピットフォール (2017)
  • 著者名/発表者名: 中黒 匡人, 長尾 俊孝
  • 学会等名: 日本病理学会
  • 招待講演
• [学会発表] 唾液腺導管癌ではFOXA1の発現が予後予測因子となる (2017)
  • 著者名/発表者名: 平井 秀明, 多田 雄一郎, 川北 大介, 志村 智隆, 塚原 清彰, 加納 里志, 小澤 宏之, 大上 研二, 佐藤 雄一郎, 長尾 俊孝
  • 学会等名: 日本病理学会