軟部肉腫におけるキナーゼ阻害剤に対する抵抗性の機序の解明

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K08730
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 齋藤 剛 順天堂大学, 医学部, 准教授 (80439736)
• 研究分担者: 末原 義之 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70509405)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 軟部肉腫 / 治療抵抗性 / 阻害剤

研究実績の概要

一般的に軟部肉腫はtyrosine kinase阻害剤(TKI)に抵抗性を示すが、Pazopanibに良好な反応を示した高悪性度軟部肉腫を経験したことをきっかけに、この腫瘍における遺伝子変異プロファイル、遺伝子発現プロファイルを他の腫瘍のそれと比較することにより、TKIに対する奏功性に関与している遺伝子変化について考察した。
その結果、GLI1の高発現がpazopanibに対する奏功性に関与している可能性を見出し、その結果は論文にまとめ海外医学雑誌に投稿中である。
また、LMNA-NTRK1融合遺伝子を有する小児軟部腫瘍を昨年度に症例報告したが、その症例が再発を来したことからNTRK阻害剤を投与したところ、非常に効果があり腫瘍が消失し、病理学的にも確認した。この腫瘍は小児発生ということもあり、その他の遺伝子異常はみられず、腫瘍発生に重要な役割を果たすdriver遺伝子以外の遺伝子変異がない場合にはTKIの奏功性が期待できる可能性が示唆された。さらなる症例の蓄積による考察を要する。
さらに、高悪性度軟部肉腫を対象にしたNanostring解析を行うことで、ROS1 fusionの存在が疑われる症例を見つけ、RNAシークエンスを行ったところ、新規ROS1 fusionを同定した。その融合遺伝子の腫瘍形成能をin vitroで確認したところ、腫瘍形成能が確認できた。現在多数例の軟部肉腫検体を用いた検証を行っている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究成果の一部は、英文論文としてまとめ投稿中である。
また、TKIに対する奏功性に関する遺伝子変化を調べるために、軟部肉腫多数例を用いた検証を行っているが、症例の収集に時間が掛かる可能性がある。

今後の研究の推進方策

TKIに対する奏功性に関する遺伝子変化を調べるために、多数例を用いた検証を行うために、他施設からの軟部肉腫症例の収集を行う。

次年度使用額が生じた理由

2019年度に使用する金額が大きいことが予測されたため、一部を繰り越したことによる。
具体的には、遺伝子発現解析やRNA sequenceを行うことによる遺伝子異常を探索する予定があり、次年度はこれらを行う。

研究成果

• [雑誌論文] Multicenter experience with large panel next-generation sequencing in patients with advanced solid cancers in Japan. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato S, Hayashi T, Suehara Y, Hamanoue H, Yamanaka S, Ichikawa Y, Higurashi T, Ohashi K, Yamaguchi S, Nozaki Y, Terao Y, Saito T.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 49(2) ページ: 174-182
  • DOI: 10.1093/jjco/hyy173.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Proteomic signatures corresponding to the SS18/SSX fusion gene in synovial sarcoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishii M, Suehara Y, Sano K, Kohsaka S, Hayashi T, Kazuno S, Akaike K, Mukaihara K, Kim Y, Okubo T, Takamochi K, Takahashi F, Kaneko K, Saito T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9(101) ページ: 37509-37519
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26493.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] KCTD12 is negatively regulated by Kit in gastrointestinal stromal tumors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suehara Y, Akaike K, Mukaihara K, Kurisaki-Arakawa A, Kubota D, Okubo T, Mitomi H, Mitani K, Takahashi M, Toda-Ishii M, Kim Y, Tanabe Y, Takagi T, Hayashi T, Mogushi K, Kaneko K, Yao T, Saito T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9(43) ページ: 27016-27026
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25469
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PPP2R1A regulated by PAX3/FOXO1 fusion contributes to the acquisition of aggressive behavior in PAX3/FOXO1-positive alveolar rhabdomyosarcoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akaike K, Suehara Y, Kohsaka S, Hayashi T, Tanabe Y, Kazuno S, Mukaihara K, Toda-Ishii M, Kurihara T, Kim Y, Okubo T, Hayashi Y, Takamochi K, Takahashi F, Kaneko K, Ladanyi M, Saito T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9(38) ページ: 25206-25215
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25392
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IRE1α-XBP1 inhibitors exerted anti-tumor activities in Ewing's sarcoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanabe Y, Suehara Y, Kohsaka S, Hayashi T, Akaike K, Mukaihara K, Kurihara T, Kim Y, Okubo T, Ishii M, Kazuno S, Kaneko K, Saito T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9(18) ページ: 14428-14443
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24467.
  • 査読あり / オープンアクセス