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2019 年度 実施状況報告書

軟部肉腫におけるキナーゼ阻害剤に対する抵抗性の機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 17K08730
研究機関順天堂大学

研究代表者

齋藤 剛  順天堂大学, 医学部, 准教授 (80439736)

研究分担者 末原 義之  順天堂大学, 医学部, 准教授 (70509405)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2021-03-31
キーワード骨軟部肉腫 / tyrosine kinase阻害剤 / 遺伝子異常 / 分子標的治療
研究実績の概要

軟部肉腫でpazopanibに奏功した症例を経験し、この症例を含む複数の肉腫臨床検体を用いて網羅的遺伝子発現解析などを行った結果、GLI1遺伝子増幅(+)があり、tyrosine kinaseの遺伝子増幅がないものが奏功を示す可能性があり、GLI1遺伝子増幅(+)があるものの、tyrosine kinaseの遺伝子増幅(+)の症例は短期間のみ治療効果があること、またGLI1遺伝子増幅がないものは、tyrosine kinaseの遺伝子増幅の有無に関わらず、治療効果が見込めないことを見出した(Suehara Y, Saito T, et al. Clinical Orthopaedics and Related Research, in press)。
また、多数例の肉腫臨床検体を用いて、nanostringによるtyrosine kinaseをコードする遺伝子発現の不均衡(5'-側と3'-側の遺伝子発現量の違い)を調べたところ、1例にROS1の遺伝子発現不均衡を認め、さらにRNAシークエンスとRT-PCRによりMAN1A1-ROS1 融合遺伝子を同定した(Suehara Y, Saito T et al. in submission)。これらの結果から少数例ではあるが、骨軟部腫瘍においてもtyrosine kinase inhibitor(TKI)の投与により治療効果が期待できる症例が存在し、また一部にはtyrosine kinaseを含むような融合遺伝子が存在しなくても、その他の遺伝子異常の状態によっては、TKIによる治療効果が期待できるものがあることを示した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

多数例の骨軟部肉腫臨床検体を用いた検証とin vitro実験を行う必要があるが、pazopanib等のtyrosine kinase阻害剤に対し奏功を示すような肉腫症例は非常に少ないこともあり、その中で治療効果に関わるような貴重なデータを得られたことは順調に進捗していると判断している。

今後の研究の推進方策

解析結果により、tyrosine kinase阻害剤であるpazopanibに対し奏功性を示す可能性のある遺伝子異常(GLI1遺伝子増幅など)を見出しており、これらの遺伝子異常の有無を多数例の骨軟部肉腫臨床検体を用いて検証する。また、複数の肉腫細胞にその遺伝子異常を導入し、pazopanibを含むtyrosine kinase inhibitorに対する奏功性の変化を検討する予定である。また、GLI1遺伝子増幅によって肉腫細胞に起こるTKIへの反応性に関わる因子への変化を調べ、この現象の機序を探索する。

次年度使用額が生じた理由

2019年度末に海外学会(アメリカカナダ病理学会)での発表をする予定であったが、コロナウィルス感染を危惧し、渡航を中止したため、海外学会参加費・渡航費として計上していた分が次年度使用へとなった。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2019 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件)

  • [国際共同研究] MSKCC(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      MSKCC
  • [雑誌論文] Detection of circulating sarcoma tumor cells using a microfluidic chip-type cell sorter.2019

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa N, Takeda Nakamura I, Ueno T, Kojima S, Kawazu M, Akaike K, Okubo T, Takagi T, Suehara Y, Hayashi T, Saito T, Kaneko K, Mano H, Kohsaka S.
    • 雑誌名

      Sci Rep.

      巻: 9 ページ: 20047

    • DOI

      10.1038/s41598-019-56377-z

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A Case of Pediatric Soft Tissue Sarcoma with LMNA-NTRK1 Gene Fusion Treated with Larotrectinib under Single Patient Expanded Access System2019

    • 著者名/発表者名
      Kato S, Fujimura J, Nozaki Y, Yamaguchi S, Takagi T, Hayashi T, Saito T, Henry D, Ku N, Suehara Y.
    • 雑誌名

      Gan To Kagaku Ryoho

      巻: 46 ページ: 1595-1597

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Protein Expression Profiles Corresponding to Histological Changes with Denosumab Treatment in Giant Cell Tumors of Bone.2019

    • 著者名/発表者名
      Suehara Y, Okubo T, Kurihara T, Hayashi T, Kohsaka S, Kazuno S, Sano K, Hasegawa N, Miura Y, Akaike K, Kim Y, Takamochi K, Takahashi F, Ueno T, Kaneko K, Saito T.
    • 雑誌名

      Proteomics Clin Appl

      巻: 13 ページ: e1800147

    • DOI

      10.1002/prca.201800147

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Comprehensive assay for the molecular profiling of cancer by target enrichment from formalin-fixed paraffin-embedded specimens.2019

    • 著者名/発表者名
      Kohsaka S, Tatsuno K, Ueno T, Nagano M, Shinozaki-Ushiku A, Ushiku T, Takai D, Ikegami M, Kobayashi H, Kage H, Ando M, Hata K, Ueda H, Yamamoto S, Kojima S, Oseto K, Akaike K, Suehara Y, Hayashi T, Saito T, et.al
    • 雑誌名

      Cancer Sci.

      巻: 110 ページ: 1464-1479

    • DOI

      10.1111/cas.13968

    • 査読あり

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公開日: 2021-01-27  

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