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2017 年度 実施状況報告書

ドミノ移植関連医原性FAPのアミロイド伝播機構解明と予防法の確立

研究課題

研究課題/領域番号 17K08739
研究機関信州大学

研究代表者

矢崎 正英  信州大学, 学術研究院保健学系, 教授 (70372513)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワードドミノ肝移植 / アミロイド伝播 / トランスサイレチン / レーザーマイクロダイセクション
研究実績の概要

本研究では、家族性アミロイドポリニューロパチー(FAP)患者の肝移植時に摘出された肝臓を移植する、いわゆるドミノ肝移植のレシピエントにおける、伝播性アミロイド(伝播性FAP)の(超)早期病変を病理学的・生化学的に解析し、伝播性アミロイドの伝播機構の解明を主な目的としている。現時点で、9名のドミノ移植レシピエントの、アミロイド沈着のモニタリングで施行された胃・十二指腸生検組織について、コンゴレッド染色を施行しアミロイド沈着を確認後、レーザーマイクロダイセクション(LMD)を用いて、アミロイド沈着部を切削・回収。検体をZwittergent溶液中で可溶化、トリプシンを用いて断片化した後、LC-MS/MSで、沈着アミロイドの生化学的組成を解析した(主にはトランスサイレチン(TTR)の野生型と変異型比率)。9名のレシピエントの内訳は、男性5名、女性4名で、移植時の平均年齢は約52.3歳であった。9名とも何らかの慢性肝疾患を有しており、6名が肝炎ウイルス関連の肝硬変や肝癌であり、ドナーのFAP患者のTTR遺伝子変異では、8名がVal30Met変異で、1名がVal30Leu変異であった。このうち3名が、肝移植後9-12年後に伝播性FAP発症している(末梢神経障害あるいは自律神経障害に起因する症状を発症)。解析結果であるが、病理学的検索では、8名でアミロイド沈着が同定されており、最短では移植後1年で、アミロイド沈着が陽性であった。生化学的検索は4名で施行しており、全例で、変異型TTR比率が70%以上と、野生型TTRに比べて、変異型TTR比率が優位に高い結果であり、今のところFAP患者における沈着アミロイド蛋白中の変異型TTR比率より、ドミノ移植関連FAP患者の変異型TTR比率の方が高い印象であり、早期病変は主に、変異型TTRがシードを形成することから始まっている可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

解析すべき検体は、ほぼ回収できており、現在、生化学的解析を継続して行っている。
すでに移植後10年以上経過した患者が複数おり、同一患者での、沈着アミロイドも病理学的変化やアミロイド蛋白の生化学的組成の経時的変化の検索にも着手している。

今後の研究の推進方策

上術したように、解析すべき検体は、ほぼ回収できており、現在、生化学的解析を継続して行っている。また今後も、経過観察されている患者については継続して、アミロイド沈着のモニタリングがされているため、検体数を増やせる見込みがある。すでに移植後10年以上経過した患者が複数おり、今のところ5名については同一患者での、沈着アミロイドも病理学的変化やアミロイド蛋白の生化学的組成の経時的変化の検索を継続して施行する方針である。

次年度使用額が生じた理由

初年度は、消耗品や試薬などが以前の研究費で購入したものの残りで賄えたものがあったこと、実験器具も老朽化してはいるが、初年度はなんとか使用できたため、予算全額を使用せず、翌年度に繰り越した。しかしながら、消耗品や試薬などは、すでに使い切っており、今後徐々に新たなものを購入する予定。また老朽化した実験器具も、今後徐々に新しくしていく予定であり、遠心機やPCR器なども今年度の予算とあわせて購入する予定。

  • 研究成果

    (24件)

すべて 2018 2017

すべて 雑誌論文 (9件) (うち査読あり 9件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (14件) (うち国際学会 7件、 招待講演 2件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Comprehensive proteomic profiles of mouse AApoAII amyloid fibrils provide insights into the involvement of lipoproteins in the pathology of amyloidosis2018

    • 著者名/発表者名
      Miyahara H, Sawashita J, Ishikawa E, Yang M, Ding X, Liu Y, Hachiya N, Kametani F, Yazaki M, Mori M, Higuchi K
    • 雑誌名

      J Proteomics

      巻: 172 ページ: 111-121

    • DOI

      10.1016/j.jprot.2017.10.003

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Visualization of multiple organ amyloid involvement in systemic amyloidosis using (11)C-PiB PET imaging2018

    • 著者名/発表者名
      Ezawa N, Katoh N, Oguchi K, Yoshinaga T, Yazaki M, Sekijima Y
    • 雑誌名

      Eur J Nucl Med Mol Imaging

      巻: 45 ページ: 452-461

    • DOI

      10.1007/s00259-017-3814-1

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nationwide Survey of 741 Patients with Systemic Amyloid Light-chain Amyloidosis in Japan2018

    • 著者名/発表者名
      Shimazaki C, Hata H, Iida S, Ueda M, Katoh N, Sekijima Y, Ikeda S, Yazaki M, Fukushima W, Ando Y
    • 雑誌名

      Intern Med

      巻: 57 ページ: 181-187

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.9206-17

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Hereditary Fibrinogen Aα-Chain Amyloidosis in Asia: Clinical and Molecular Characteristics2018

    • 著者名/発表者名
      Yazaki M、Yoshinaga T、Sekijima Y、Kametani F、Okumura N
    • 雑誌名

      Int J Mol Sci

      巻: 19 ページ: E20

    • DOI

      10.3390/ijms19010320

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Marked biochemical difference in amyloid proportion between intra- and extraocular tissues in a liver-transplanted patient with hereditary ATTR amyloidosis2017

    • 著者名/発表者名
      Yoshinaga T、Yazaki M、Kametani F、Sekijima Y、Iesato Y、Miyahara T、Tsuchiya-Suzuki A、Sano K、Higuchi K、Ikeda S
    • 雑誌名

      Amyloid

      巻: 24 ページ: 17-23

    • DOI

      10.1080/13506129.2016.1276055

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cardiac Amyloidosis Associated With Amyloidogenic Transthyretin V122I Variant in an Elderly Japanese Woman2017

    • 著者名/発表者名
      Yoshinaga T, Yazaki M, 他4名
    • 雑誌名

      Circ j

      巻: 81 ページ: 893-894

    • DOI

      10.1253/circj.CJ-16-1202

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Hypertrophic pachymeningitis is a characteristic manifestation of granulomatosis with polyangiitis: A retrospective study of anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis.2017

    • 著者名/発表者名
      Shimojima Y, Kishida D, Hineno A, Yazaki M, Sekijima Y, Ikeda SI
    • 雑誌名

      Int J Rheum Dis

      巻: 20 ページ: 489-496

    • DOI

      10.1111/1756-185X.13046

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] First nationwide survey on systemic wild-type ATTR amyloidosis in Japan2017

    • 著者名/発表者名
      Sekijima Y、Yazaki M、Ueda M、Koike H、Yamada M、Ando Y
    • 雑誌名

      Amyloid

      巻: 25 ページ: 8-10

    • DOI

      10.1080/13506129.2017.1409706

    • 査読あり
  • [雑誌論文] One novel and two uncommon MEFV mutations in Japanese patients with familial Mediterranean fever: a clinicogenetic study2017

    • 著者名/発表者名
      Kishida D、Yazaki M、Nakamura A、Nomura F、Kondo T、他8名
    • 雑誌名

      Rheumatol Int

      巻: 38 ページ: 105ー110

    • DOI

      10.1007/s00296-017-3886-z

    • 査読あり
  • [学会発表] Biochemical pathomechanism of progression of ocular and CNS amyloidosis in liver-transplanted hereditary ATTR amyloidosis patients2018

    • 著者名/発表者名
      Yazaki M, 他3名
    • 学会等名
      The XVI International Symposium on Amyloidosis
    • 国際学会
  • [学会発表] A Japanese patient with late-onset cardiomyopathy: The first Asian case of V122I hereditary ATTR amyloidosis2018

    • 著者名/発表者名
      Yazaki M, Yoshinaga T, Sekijima Y
    • 学会等名
      The XVI International Symposium on Amyloidosis
    • 国際学会
  • [学会発表] First nationwide survey on systemic wild-type ATTR amyloidosis in Japan2018

    • 著者名/発表者名
      Sekijima Y, Yazaki M, 他4名
    • 学会等名
      The XVI International Symposium on Amyloidosis
    • 国際学会
  • [学会発表] Heavy chain amyloidosis in gastroduodenal biopsies -the histological features-2018

    • 著者名/発表者名
      Ichimata S, Kobayashi M, Shimojo H, Katoh N, Yazaki M, Kanno H
    • 学会等名
      The XVI International Symposium on Amyloidosis
    • 国際学会
  • [学会発表] New variant of beta2 microglobulin V27M in a patient with dialysis-related amyloidosis2018

    • 著者名/発表者名
      Mizuno H, Hoshino J, Yazaki M, 他6名
    • 学会等名
      The XVI International Symposium on Amyloidosis
    • 国際学会
  • [学会発表] The first case of wild-type cystatin C amyloidosis identified from granulomatous amyloidoma in the rectum2018

    • 著者名/発表者名
      Yoshinaga T, Yazaki M, Kametani F, Uehara T, Komatsu O, Sekijima Y
    • 学会等名
      The XVI International Symposium on Amyloidosis
    • 国際学会
  • [学会発表] Production and biochemical analysis of mutated fibrinogen Aa produced by CHO cells with delta 523 AGTC in FGA "Japan Original mutation"2018

    • 著者名/発表者名
      Yoshinaga T, Yazaki M, Sekijima Y, Kametani F, Okumura N
    • 学会等名
      The XVI International Symposium on Amyloidosis
    • 国際学会
  • [学会発表] AL/AHアミロイド―シスの診断の進歩2017

    • 著者名/発表者名
      矢崎正英
    • 学会等名
      第5回日本アミロイドーシス研究会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] アミロイドーシス全国調査における本邦の野生型ATTRアミロイドーシスの実態2017

    • 著者名/発表者名
      関島良樹、矢崎正英、他4名
    • 学会等名
      第5回日本アミロイドーシス研究会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] 消化管アミロイドーマ患者から同定した野生型シスタチンC型アミロイドーシスの一例2017

    • 著者名/発表者名
      吉長恒明、矢崎正英、他3名
    • 学会等名
      第5回日本アミロイドーシス研究会学術集会
  • [学会発表] アジア諸国で初となるV122I変異を有した遺伝性ATTRアミロイドーシス症例2017

    • 著者名/発表者名
      矢崎正英、吉長恒明、他3名
    • 学会等名
      第5回日本アミロイドーシス研究会学術集会
  • [学会発表] パーキンソン症候群を合併した家族性ゲルソリンアミロイドーシスの一例2017

    • 著者名/発表者名
      佐藤達郎、森文彦、吉長恒明、矢崎正英
    • 学会等名
      第5回日本アミロイドーシス研究会学術集会
  • [学会発表] 肝臓精巣アミロイドーシスを呈した遺伝性AApoA1アミロイド―シスの一例2017

    • 著者名/発表者名
      吉長恒明、加藤修明、上野賢一、佐藤充人、矢崎正英、他3名
    • 学会等名
      第5回日本アミロイドーシス研究会学術集会
  • [学会発表] 全身性アミロイドーシスの多臓器アミロイド沈着評価におけるC-Pib-PETの有用性2017

    • 著者名/発表者名
      江澤直樹、加藤修明、小口和浩、吉長恒明、矢崎正英、関島良樹
    • 学会等名
      第5回日本アミロイドーシス研究会学術集会
  • [図書] 最新 アミロイドーシスのすべて 診療ガイドライン2017とQ&A2017

    • 著者名/発表者名
      矢崎正英(分担執筆)、安東由雄(監修)植田光晴(編)
    • 総ページ数
      250
    • 出版者
      医歯薬出版株式会社
    • ISBN
      978-4-263-73175-8

URL: 

公開日: 2018-12-17  

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