| 研究実績の概要 |
膵管癌は、予後不良な難治癌である。膵管癌の発生は膵管上皮細胞にKRAS変異がおきPanIN （Pancreatic intraepithelial neoplasia、膵上皮内腫瘍性病変）と定義された前癌病変を経て進行すると考えられている。膵癌の浸潤・転移の過程には、癌遺伝子の変異やその蓄積、癌周囲の微小環境など様々な因子が関与している。膵癌の遺伝子異常はKRAS, CDKN2A, p53, SMAD4の4遺伝子に高頻度にみられる。p53, SMAD4は高異形度PanINにおいて異常がみられることから進展に関与していると考えられている。その後進行癌へと進展し、転移する過程は、まだ不明な点が多い。我々が確立したヒト活性型KRASコンディショナルトランスジェニックラットに膵管がんを発生させることが可能である。発生する膵管癌は間質が豊富なヒト膵管癌に極めて類似した組織像を示す。このラット膵管癌において高発現する因子を検索した。高発現する遺伝子群の中から膵癌より放出される因子を同定することができた。この因子はサイトカインにより発現誘導されることが明らかとなった。サイトカインが活性化する転写因子は膵癌においても高発現しており、この因子のプロモーター領域の転写因子結合配列を検索すると、膵癌で高発現する数種の転写因子が結合すると思われる配列が存在した。これら転写因子がサイトカインにより活性化され、同定した因子の発現を更新させていることが示唆された。癌化により放出されるサイトカインが転写因子を活性化することにより同定した因子を介し癌の進展に関与していると考えられる。
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