| 研究実績の概要 |
膵管癌は、予後不良な難治癌である。膵管癌の発生は膵管上皮細胞にKRAS変異がおきPanIN （Pancreatic intraepithelial neoplasia、膵上皮内腫瘍性病変）と定義された前癌病変を経て進行すると考えられている。膵癌の浸潤・転移の過程には、癌遺伝子の変異やその蓄積、癌周囲の微小環境など様々な因子が関与している。膵癌の遺伝子異常はKRAS, CDKN2A, p53, SMAD4の4遺伝子に高頻度にみられる。p53, SMAD4は高異形度PanINにおいて異常がみられることから進展に関与していると考えられている。その後進行癌へと進展し、転移する過程は、まだ不明な点が多い。我々が確立したヒト活性型KRASコンディショナルトランスジェニックラットに膵管がんを発生させることが可能である。発生する膵管癌は間質が豊富なヒト膵管癌に極めて類似した組織像を示す。このラット膵管癌において高発現する因子を検索した。高発現する遺伝子群の中から診断マーカーとして用いることが可能な膵癌より放出される因子を同定することができた。この因子はサイトカインにより発現誘導されることから、サイトカインにより活性化される転写因子を介して発現制御されることが示唆された。また、この因子はラット膵癌より樹立した細胞株にはほとんど発現していなかった。膵癌組織において免疫染色では膵癌上皮細胞において発現がみられることから間質からの影響を受けて発現が亢進していると考えられた。サイトカインが活性化する転写因子は膵癌において高発現していたことから、間質から放出されたサイトカインが膵癌において転写因子を介し細胞外に種々の因子を放出することにより癌を進展させていることが考えられた。
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