ヒト型NASHモデルマウスの病態発症機序に対する多臓器連関からのアプローチ

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K08781
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 蕨 栄治 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70396612)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: NASH

研究実績の概要

非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は、飲酒歴がないにもかかわらず中性脂肪を主とする脂肪の蓄積が肝細胞に起こり、炎症・線維化をきたす致死的疾患である。本邦では200万人以上の罹患者がいると推定され今後も増大することが予想されており、対策が社会的急務となっている。申請者らは、p62ならびにNrf2遺伝子を二重欠損した（DKO）マウスを作製し、これがヒトNASH病態と非常に類似した表現型を示す、これまでに無い優れたモデル動物であることを見出し、その発症機序について解析してきた。本研究はその内容を発展させ、NASH発症機序を組織、細胞、分子レベルで解明することを目的としている。今年度は、DKOマウスの腸内細菌叢に、野生型およびNrf2単独欠損と比較してグラム陰性菌の割合が増加していることが認められたことから、糞便からDKO特異的に含まれることが予想される炎症性代謝産物の単離を目的に、水溶性、および脂溶性画分のを単離し、さらに液体クロマトグラフィーによりそれぞれ20のフラクションに分画した。また、昨年度に引き続き、臓器特異的なNrf2遺伝子レスキューマウスを得るための交配を行なった。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

遺伝子改変マウスの繁殖が難しく実験に必要な個体を得るのに想定より時間がかかっているが、その他は概ね順調に進行している。

今後の研究の推進方策

分画が完了した糞便中代謝産物について、細胞に及ぼす炎症惹起について、Raw-blue細胞を用いたin vitroアッセイを行う。また、引き続き臓器特異的なNrf2遺伝子レスキューマウスを得るための交配を継続する。

研究成果

• [雑誌論文] Mechanism of Rapid Nuclear Factor-E2-Related Factor 2 (Nrf2) Activation via Membrane-Associated Estrogen Receptors: Roles of NADPH Oxidase 1, Neutral Sphingomyelinase 2 and Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR). (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishii T, Warabi E.
  • 雑誌名: Antioxidants 巻: 8 ページ: -
  • DOI: doi: 10.3390/antiox8030069.
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Deletion of both p62 and Nrf2 spontaneously results in the development of nonalcoholic steatohepatitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akiyama K, Warabi E, Okada K, Yanagawa T, Ishii T, Kose K, Tokushige K, Ishige K, Mizokami Y, Yamagata K, Onizawa K, Ariizumi SI, Yamamoto M, Shoda J
  • 雑誌名: Exp Anim. 巻: 67 ページ: 201-218
  • DOI: 10.1538/expanim.17-0112.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circadian control of p75 neurotrophin receptor leads to alternate activation of Nrf2 and c-Rel to reset energy metabolism in astrocytes via brain-derived neurotrophic factor. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishii T, Warabi E, Mann GE.
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med. 巻: 119 ページ: 34-44
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.01.026.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Use of a Caco-2 permeability assay to evaluate the effects of several Kampo medicines on the drug transporter P-glycoprotein. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, Kaifuchi N, Mizuhara Y, Warabi E, Watanabe J.
  • 雑誌名: J Nat Med. 巻: 72 ページ: 897-904
  • DOI: 10.1007/s11418-018-1222-x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ulk2 controls cortical excitatory-inhibitory balance via autophagic regulation of p62 and GABAA receptor trafficking in pyramidal neurons. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sumitomo A, Yukitake H, Hirai K, Horike K, Ueta K, Chung Y, Warabi E, Yanagawa T, Kitaoka S, Furuyashiki T, Narumiya S, Hirano T, Niwa M, Sibille E, Hikida T, Sakurai T, Ishizuka K, Sawa A, Tomoda T.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 27 ページ: 3165-3176
  • DOI: 10.1093/hmg/ddy219.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circadian control of BDNF-mediated Nrf2 activation in astrocytes protects dopaminergic neurons from ferroptosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishii T, Warabi E, Mann GE.
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med. 巻: 133 ページ: 169-178
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.09.002.
  • 査読あり / 国際共著