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胃粘膜でのレプチンシグナルの破綻は、胃がん発生に繋がる。申請者は、遺伝子改変マウスと食事性肥満の２種類のマウスモデルを用い、胃レプチンシグナルの胃粘膜上皮細胞の変異過程を明らかにしてきた。本課題では、レプチンシグナルの負の制御分子であるSOCS3を消化管上皮細胞特異的に欠損させたマウスで発生した胃がんが、さらにレプチン受容体（LepR）を二重に欠損したマウス[T3b-(SOCS3xLepR) double conditional knockout; dcKO]で抑制することを見出した。また、高脂肪食摂取マウスの胃粘膜でレプチンシグナルを介した前がん症状（腸上皮化生）が、レプチン受容体変異マウス（db/db）では、野生型のように進展せず、消化管上皮細胞特異的LepR欠損マウス（T3b-LepR cKO）で抑制された。消化管常在菌の構成異常は、様々ながん発生に影響を及ぼすことが知られている。まず、胃内環境に腸内環境と類似した細菌叢が存在することを明らかにした。高脂肪食摂取により、野生型マウスでは胃では大腸と同様に常在菌構成異常（dysbiosis）に陥るが、腸上皮化生の形成と同時にT3b-LepR cKOマウスはdysbiosisと腸上皮化生が軽減された。これらの結果から、胃レプチンシグナルは、胃粘膜上皮の腸型化などの細胞変異に加え、胃粘膜常在菌叢にも影響を及ぼし、胃内環境を制御しうることも見出した。
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