心臓内でNKT細胞活性化・抗炎症作用を誘導する抗原提示細胞は何か

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K08791
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 岩渕 和也 北里大学, 医学部, 教授 (20184898)
• 研究分担者: 佐藤 雅 北里大学, 医学部, 講師 (40611843)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: NKT細胞 / CD1d / 抗原提示細胞 / 実験的自己免疫性心筋炎 / 抗炎症作用 / NKT細胞リガンド / 疾患モデル / マクロファージ

研究実績の概要

これまで、実験的自己免疫性心筋炎（EAMC）の誘導にはマウス心筋ミオシン重鎖αアイソフォームの614-629番残基ペプチド（Ac-SLKLMATLFSTYASAD; N端のセリンはアセチル化）（MyHCα614-629）と完全フロイントアジュバント（CFA）との1:1（v/v）エマルジョンを作製、BALB/cマウスに皮下注射、百日咳毒素を追加アジュバントして腹腔内投与し、７日後にエマルジョンのみ追加免疫という標準的方法を使用してきた。しかし、ペプチドの水溶性に問題があるためEAMCの誘導率が悪く、実験治療の奏功性の判定に苦労することが少なくなかった。本年度のAnzaiらの論文（J Exp Med 216: 369-83, 2019）で、抗原ペプチドコアとしては同じであるが、両端にアルギニンを付加したMyHCαR614-629Rを用いていることを知った。そこで同じペプチドを合成し、試行したところ、水溶性・誘導率が向上することがわかり、以降このペプチドを用いて実験を行った。前年度の結果である感作時のiNKT細胞活性化がEAMC軽症化に寄与する結果を受けて、iNKT細胞欠損のTRAJ18-/-マウス（東大医科研・現金沢大医の渡会博士より供与）にEAMCを誘導した。その結果、野生型のBALB/cに比較して、TRAJ18-/-マウスで炎症は重症化し（クレアチンキナーゼ・トロポニンIなどの心筋破壊指標が高値）、単核細胞浸潤・線維化病巣面積は有意に増大した。これは野性型マウスではNKT細胞リガンドであるα-GCを投与したマウスにおいてTNF-α-低下とIL-10増加を伴って、心筋への浸潤細胞・線維化病巣の減少が観察されたことと併せ、iNKT細胞の存在や免疫時におけるiNKT細胞の活性化がEAMCの軽症化に寄与することを示していると考えられた。

研究成果

• [国際共同研究] Vanderbilt University School of Medicine(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Vanderbilt University School of Medicine
• [雑誌論文] Amelioration of experimental autoimmune myocarditis through activation of Invariant natural killer T cells by administration of a-galactosylceramide (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshino K, Satoh M, Iwayama T, Kobayashi S, Okamoto H, Eshima K, Watarai H, Iwabuchi K
  • 雑誌名: Kitasato Medical Journal 巻: 50 ページ: 60-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] De novo generation of CD1d1-deficient NKT-cell hybridomas from CD1d-/- mice or by gene editing of CD1d+ hybridomas (2020)
  • 著者名/発表者名: Satoh M, Saeki M, Yoshino K, Mita K, Iizuka M, Hattori A, Takeuchi E, Eshima K, Iwabuchi K.
  • 雑誌名: Kitasato Medical Journal 巻: 50 ページ: 34-43
  • 査読あり
• [雑誌論文] NF-κB-inducing kinase contributes to normal development of cortical thymic epithelial cells: its possible role in shaping a proper T-cell repertoire. (2020)
  • 著者名/発表者名: Eshima K, Misawa K, Ohashi C, Noma H, Iwabuchi K.
  • 雑誌名: Immunology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/imm.13186
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Attenuation of experimental autoimmune uveoretinitis in mice by IKKβ inhibitor IMD-0354. (2020)
  • 著者名/発表者名: Liu Y, Kitaichi N, Wu D, Hase K, Satoh M, Iwata D, Namba K, Kanda A, Noda K, Itai A, Iwabuchi K, Ishida S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 525 ページ: 589-594
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.02.117.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The disruption of invariant natural killer T cells exacerbates cardiac hypertrophy and failure caused by pressure overload in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Kinugawa S, Takada S, Kakutani N, Furihata T, Sobirin MA, Fukushima A, Obata Y, Saito A, Ishimori N, Iwabuchi K, Tsutsui H.
  • 雑誌名: Exp Physiol 巻: 105 ページ: 489-501
  • DOI: 10.1113/EP087652.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Editorial: Role of CD1- and MR1-Restricted T Cells in Immunity and Disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Iwabuchi K, Van Kaer L.
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.01837
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] The role of NKT cell-macrophageinteraction in obesity (2019)
  • 著者名/発表者名: Satoh M, Iwabuchi K
  • 学会等名: EMBO Workshop CD1-MR1 2019
  • 国際学会
• [学会発表] An overview of innate lymphocytes: unconventional T cells and innate lymphoid cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwabuchi K
  • 学会等名: The 48th Annual Meeting of Japanese Society for Immunology
  • 招待講演
• [学会発表] The interaction of NKT cell and macrophage has regulatory function in obesity (2019)
  • 著者名/発表者名: Satoh M, Iwabuchi K
  • 学会等名: The 48th Annual Meeting of Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Potential role of invariant NKT cells in experimental autoimmune myocarditis in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshino K, Satoh M, Watarai H, Iwabuchi K
  • 学会等名: The 48th Annual Meeting of Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Relapse of experimental autoimmune uveoretinitis (EAU) with super antigen is ameliorated by concomitant NKT-cell activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Tajiri N, Satoh M, Iwabuchi K
  • 学会等名: The 48th Annual Meeting of Japanese Society for Immunology
• [学会発表] The alteration of NKT-cell function in mice fed on high fat diet (2019)
  • 著者名/発表者名: Hane K, Satoh M, Iwabuchi K
  • 学会等名: The 48th Annual Meeting of Japanese Society for Immunology
• [学会発表] MR1/MAIT cell alleviates allergic contact dermatitis through reduction of IL-17 production (2019)
  • 著者名/発表者名: Imahashi N, Satoh M, Iwabuchi K
  • 学会等名: The 48th Annual Meeting of Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Role of T-box transcription factor Eomesodermin, in Perforin/Granzyme exocytosis pathway of cytolysis by CD8+ CTLs (2019)
  • 著者名/発表者名: Morikawa Y, Eshima K, Murakami M, Kondou H, Iwabuchi K
  • 学会等名: The 48th Annual Meeting of Japanese Society for Immunology
• [学会発表] The Roles of Eomesodermin in T cell exhaustion (2019)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, Eshima K, Iwabuchi K
  • 学会等名: The 48th Annual Meeting of Japanese Society for Immunology
• [学会発表] T細胞疲弊化におけるT-boxファミリー転写因子Eomesoderminの役割の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 江島耕二、村上南、森川優樹、岩渕和也
  • 学会等名: 京都Tセルカンファレンス（KTCC）
• [図書] Role of CD1- and MR1-restricted T cells in Immunity and Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwabuchi K, Van Kaer L eds.
  • 総ページ数: 427
  • 出版者: Frontiers Media (Lausanne)
  • ISBN: 978-2-88963-122-3
• [備考] 北里大学医学部免疫学・大学院医療系研究科細胞免疫学
  • URL: http://www.med.kitasato-u.ac.jp/immunology/