| 研究課題/領域番号 |
17K08802
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立国際医療研究センター |
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研究代表者 |
高木 智 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 研究所, 免疫制御研究部長 (10242116)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 疾患関連遺伝子 / 自己免疫 / 糖尿病 / 脂肪炎症 / サイトカイン |
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| 研究実績の概要 |
Lnk/SH2B3は糖尿病関連遺伝子としても報告されており、糖代謝制御への関与機構を検討した。Lnk欠損マウスは定常時から血糖値が高く耐糖能低下、インスリン反応性低下が観察された。骨髄キメラマウスで検討したところ、耐糖能低下は造血系細胞に依存することがわかった。またRag2/Lnk重複欠損マウスでも耐糖能低下が認められたことから、T細胞やB細胞の関与は補助的であると考えられた。近年、腸内細菌叢の変化が耐糖能異常に関与することがわかってきている。Lnk欠損と野生型マウスを同一ケージ内で共同飼育してもLnk欠損マウスの耐糖能異常は改善せず、また野生型マウスにも耐糖能異常の伝搬は見られなかったことから、腸内細菌叢の変化による耐糖能異常への関与は少ないと考えられた。脂肪組織には脂肪細胞に加えて血管内皮細胞、造血系細胞、各種前駆細胞等が存在する。造血系細胞に注目して解析したところ、Lnk欠損マウスの内蔵脂肪ではCD45陽性の血球系細胞が増加していた。増加している細胞分画は、M1マクロファージ、NK細胞を含む1型自然リンパ球（G1-ILC）、NKT細胞、CD8+T細胞であり、IL-12、TNF-α、INF-γ等の炎症性サイトカインの産生が亢進し、脂肪炎症が生じていることが確認された。BrdUを投与して4時間後に脂肪組織から細胞を回収し増殖を検討したところ、Lnk欠損では脂肪組織内でのG1-ILC増殖が亢進していた。Il15欠損マウスと交配したところ、G1-ILC、CD8+T細胞数が正常化し耐糖能異常も改善した。IL-15依存性を示すG1-ILCおよびCD8+T細胞のどちらが原因か検討した．抗NK1.1抗体投与によりG1-ILCを除去すると耐糖能が改善することから、G1-ILCが脂肪炎症の責任細胞であることがわかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
新規の脂肪組織恒常性維持機構、G1-ILCsの維持活性化分子機構と脂肪炎症の病態形成機構との関連を明らかにした。
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| 今後の研究の推進方策 |
脂肪炎症および耐糖能異常の制御法に向けての基礎知見をさらに収集する。標的細胞や標的制御系に対する抗体や試薬を用いて、治療効果を検討する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
検体採取の遅れにより予定した実験および検査が年度内に終了せず少額の残余があったが、次年度へ繰り越して次年度早々の実験および検査費用に充て使用する予定である。
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