| 研究課題/領域番号 |
17K08874
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| 研究機関 | 愛知医科大学 |
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研究代表者 |
乾 匡範 愛知医科大学, 医学部, 講師 (80443985)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 自己免疫疾患 / 自己抗体産生 |
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| 研究実績の概要 |
抗体産生細胞であるB細胞の寛容機構の維持が破綻すると，病原性自己抗体の産生が誘導され全身性エリテマトーデス（SLE）など様々な自己免疫疾患の発症につながる。そのためB細胞の寛容誘導機構を解明することは自己免疫疾患の新規な治療法の開発に不可欠である。申請者らは小胞体膜タンパクであるNogoがマクロファージに発現し，核酸認識TLRの細胞内輸送に関与すること，核酸認識TLRシグナルに必須であることを明らかにしている。しかしながら，小胞体膜分子NogoのB細胞の核酸認識TLRシグナル，さらには自己抗体産生における役割は依然明らかになっていない。昨年度，Nogo遺伝子欠損マウスをSLE様の自己免疫症状を呈する疾患モデルマウスであるBXSBマウスに戻し交配したBXSB.Nogo欠損マウスの解析において，BXSB.Nogo欠損マウスは血中総IgG抗体価に変化を認めないが，有意に抗ds-DNA IgG抗体価が減少すること，一方，血中総IgM抗体価および血中抗ds-DNA IgM抗体価はいずれも有意に減少することを見い出した。そこで本年度は，その原因を解明するためクラススイッチにおけるNogoの役割を検討した。その結果，in vitroでの誘導系において，Nogo遺伝子欠損マウスは野生型と比較して同程度のIgGへのスイッチ効果を認めることが明らかとなった。これはBXSB.Nogo欠損マウスとBXSBマウスとの比較においても同様の結果となった。このように，Nogoは自己抗体産生に重要な役割を果たしていると考えられるが，依然その機序については不明である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
科研費取得後に自身の異動（所属研究機関の変更）があったため，研究の進行に遅れが生じている。
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| 今後の研究の推進方策 |
マクロファージにおいて，小胞体膜分子Nogoによる核酸認識TLRのシグナル制御機構と新規会合分子GRAMD4を同定することに成功した。また，TLR7遺伝子をコードする領域の重複によりSLE様の症状を呈する自己免疫疾患モデルマウスBXSBにNogo欠損マウスを戻し交配したBXSB.Nogo欠損マウスが有意に減少した血中抗ds-DNA IgMおよびds-DNA IgG抗体価を有すること，しかしながらin vitro誘導系でのIgGへのクラススイッチへの効果には有意な変化がないことを確認した。このようにNogoが自己抗体産生に重要な役割を果たしていることを明らかにしたが，B細胞の寛容維持機構における役割は依然明らかになっておらず，生体内での自己抗体産生B細胞への分化,およびクラススイッチにおけるNogoの役割を検討する。さらに，BXSB.Nogo欠損マウスの病態を解析し，自己免疫疾患におけるNogoの位置付けを明らかにする。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
本科研費の取得後に自身の異動（所属研究機関の変更）があったため，研究の進行に遅れが生じている。
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