GITRによるILC2の機能制御

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K08875
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 奥山 祐子 東北大学, 医学系研究科, 助教 (50624475)
• 研究分担者: 石井 直人 東北大学, 医学系研究科, 教授 (60291267) ; 宗 孝紀 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (60294964)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: GITR / ILC2 / アレルギー性肺炎症

研究実績の概要

２型自然リンパ球(ILC2)は、肺や皮膚、脂肪組織に存在しTh2サイトカインIL-5、IL-13の産生を介してアレルギー性呼吸器炎症、寄生虫感染防御、アトピー性皮膚炎等の病態形成に関与する。我々はこれまでに、アレルギー性肺炎症において、TNF受容体型T細胞共刺激分子であるGITR (glucocorticoid-induced TNF receptor family-regulated gene)を介したシグナルがILC2の増殖と活性化を亢進することを明らかとした。本研究は、GITRシグナルによるILC2の活性化制御機構を解明し、これらを標的としたアレルギー性炎症疾患の新規治療法開発につながる基盤技術の確立を目指すものである。
マウス肺炎症発症の前後で肺組織ILC2におけるGITRの発現レベルは変化しない。肺炎症時には、ILC2へのGITRシグナルを活性化させるGITRリガンド(GITR-L)発現細胞が炎症を惹起する引き金となると考えられる。そこで、GITR-L発現細胞の特定のため、IL-33誘導性肺炎症を誘導し、炎症の前後での肺組織中の各免疫細胞におけるGITR-Lの発現を解析した。その結果、肺炎症時ILC2におけるGITR-L発現が確認された。次に、ILC2をin vitroで培養しサイトカイン刺激によるGITR-L発現変化を解析した結果、IL-33刺激特異的なGITR-L発現誘導が確認された。これらのことからILC2自身がGITRとGITR-Lのどちらも発現し、ILC2間のオートクライン刺激によりILC2の活性化を促進していることが考えられる。今後さらに、ヒトPBMC由来のILC2において、GITRを中心とした各種補助刺激分子のサイトカイン刺激による発現変化について解析を行い、アレルギー性疾患の治療標的としての有用性を検証していく。

研究成果

• [雑誌論文] IQ motif-containing GTPase-activating protein 1 is essential for the optimal maintenance of lung ILC2s. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tayama S, Okuyama Y, Phung HT, Asao A, Kobayashi S, Musha T, Machiyama T, Sakurai T, Zhang C, Ushio-Fukai M, Kawabe T, So T, Ishii N.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 32 ページ: 233-241
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz077.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] IQGAP1 restrains T-cell cosignaling mediated by OX40. (2020)
  • 著者名/発表者名: Okuyama Y, Nagashima H, Ushio-Fukai M, Croft M, Ishii N, So T.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 34 ページ: 540-554
  • DOI: 10.1096/fj.201900879RR.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Biallelic variants/mutations of IL1RAP in patients with steroid-sensitive nephrotic syndrome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Niitsuma S, Kudo H, Kikuchi A, Hayashi T, Kumakura S, Kobayashi S, Okuyama Y, Kumagai N, Niihori T, Aoki Y, So T, Funayama R, Nakayama K, Shirota M, Kondo S, Kagami S, Tsukaguchi H, Iijima K, Kure S, Ishii N.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 32 ページ: 283-292
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz081.
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRAF5 Deficiency Ameliorates the Severity of Dextran Sulfate Sodium Colitis by Decreasing TRAF2 Expression in Nonhematopoietic Cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Phung HT, Nagashima H, Kobayashi S, Asano N, Machiyama T, Sakurai T, Tayama SI, Asao A, Imatani A, Kawabe T, Okuyama Y, Ishii N, So T.
  • 雑誌名: Immunohorizons. 巻: 4 ページ: 129-139
  • DOI: 10.4049/immunohorizons.2000007.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of fatty acid binding protein 7 in spinal cord astrocytes in a mouse model of experimental autoimmune encephalomyelitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamizato K, Sato S, Shil SK, Umaru BA, Kagawa Y, Yamamoto Y, Ogata M, Yasumoto Y, Okuyama Y, Ishii N, Owada Y, Miyazaki H.
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 409 ページ: 120-129
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2019.03.050.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GITR (2019)
  • 著者名/発表者名: 石井直人、奥山祐子
  • 雑誌名: アレルギー 巻: 68(3) ページ: 159-160
• [学会発表] GITR co-signaling controls group 2 innate lymphoid cells in allergic lung inflammation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuko Okuyama, Hiroyuki Nagashima, Kazuyo Moro, Lishomwa C. Ndhlovu, Carlo Riccardi, Takanori So, Naoto Ishii.
  • 学会等名: 第17回国際免疫学会議 (ICI 2019)
  • 国際学会
• [学会発表] GITR signaling negatively controls DSS-induced intestinal inflammation by regulating NK cells function. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Sakurai, Yuko Okuyama, Phung The Hai, Takanori So, Naoto Ishii.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術総会
• [学会発表] TNF receptor-associated factor 5 inhibits IL-27 receptor signaling in CD4+ T-lymphocytes (2019)
  • 著者名/発表者名: Eigo Kawahara, Yuka Fujimori, Mayu Oishi, Masashi Morita, Yuko Okuyama, Naoto Ishii, Takanori So.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術総会
• [学会発表] Understanding the role of TRAF family proteins in gp130 signaling (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuka Fujimori, Eigo Kawahara, Masashi Morita, Yuko Okuyama, Naoto Ishii, Takanori So.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術総会
• [学会発表] TNFR-associated factor (TRAF) 5 expressed by intestinal epithelial cells promotes NF-kB-mediated inflammation via controlling TRAF2 stability in dextran sulfate sodium-induced colitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Hai T Phung, Hiroyuki Nagashima, Shuhei Kobayashi, Tomoaki Machiyama, Tsuyoshi Sakurai, Shun-ichi Tayama, Atsuko Asao, Yuko Okuyama, Naoto Ishii, Takanori So.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術総会
• [学会発表] IQGAP1 regulates ILC2 apoptosis in the lung (2019)
  • 著者名/発表者名: Shun-ichi Tayama, Yuko Okuyama, Phung The Hai, Takeshi Kawabe, Takanori So, Naoto Ishii.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術総会