難治性肺線維症における組織局在性記憶CD4 T細胞の病態制御機構の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K08876
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 平原 潔 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (00707193)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 真菌感染症 / アスペルギルス / 肺線維化 / CD4 / 組織局在性記憶 / CD103 / Foxp3 / RNA-Seq

研究実績の概要

本研究では、我々が独自に開発した真菌(アスペルギルス)抗原の長期間反復暴露による慢性気道炎症のマウスモデルを用いて、肺内で誘導されるCD4 組織局在性記憶(Tissue Resident memory T; TRM)細胞による肺線維化の病態制御について解析を行なった。
アスペルギルス抗原で誘導される２種類のCD4 TRM細胞について、トランスクリプトームおよびレギュロームの観点から解析した。具体的には、遺伝子発現パターンの違いを誘導する分子機序について、RNA-Seq及び、Assay for Transposase-Accessible Chromatin Sequence (ATAC-Seq)を行なった。その結果、CD103陰性のTRM細胞が、炎症性サイトカインを産生し、線維化を誘導する一方、CD103陽性のTRM細胞は、Foxp3を高発現し、線維化を抑制する制御性T細胞であることを明らかにした。実際、CD103hiの制御性T細胞の生体内での役割を解析する目的で、抗CD103抗体投与による特異的な細胞集団の除去実験を行なった。その結果、アスペルギルス抗原暴露によって誘導される慢性気道炎症が著明に増悪し、線維化が亢進することが明らかになった。以上の結果をまとめて、国際的な学術誌（Ichikawa T et al., Nature Immunology 2019）へ発表した。

研究成果

• [雑誌論文] Histone deacetylase 1 (HDAC1): A key player of T cell-mediated arthritis (2020)
  • 著者名/発表者名: Goschl,L, Preglej,T, Boucheron,N, Saferding,V, Muller,L, Platzer,A, Hirahara,K, Han-Yu,S, Backlund,J, Matthias,P, Niederreiter,B, Hladik,A, Kugler,M, Gualdoni,G, Scheinecker,C, Knapp,S, Seiser,C, Holmdahl,R, Tillmann,K, Plasenzotti,R, Podesser,B, Aletaha,D, Smolen, Karonitsch,TJ, Steiner,G, Ellmeier,W, Bonelli,M
  • 雑誌名: Journal of Autoimmunity 巻: 108 ページ: 102379～102379
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2019.102379
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD103hi Treg cells constrain lung fibrosis induced by CD103lo tissue-resident pathogenic CD4 T cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa, T, Hirahara, K, Kokubo, K, Kiuchi, M, Aoki, A, Morimoto, Y, Kumagai, J, Onodera, A, Mato, N, Tumes, D, Goto, Y, Hagiwara, K, Inagaki, Y, Sparwasser, T, Tobe, K, Nakayama, T
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 20 ページ: 1469～1480
  • DOI: 10.1038/s41590-019-0494-y
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pathogenicity of acquired immunity in human diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirahara, K
  • 雑誌名: Seminars in Immunopathology 巻: 41 ページ: 279～281
  • DOI: 10.1007/s00281-019-00739-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The immunopathology of lung fibrosis: Amphiregulin-producing pathogenic memory T helper-2 cells control the airway fibrotic responses by inducing eosinophils to secrete osteopntin (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirahara, K, Aoki, A, Morimoto, Y, Kiuchi, M, Okano, M, Nakayama, T
  • 雑誌名: Semin. Immunopathol. 巻: 4(3) ページ: 339-348
  • DOI: 10.1007/s00281-019-00735-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] 各種サイトカインで誘導される2型免疫応答による組織線維化のしくみ (2019)
  • 著者名/発表者名: 平原潔, 中山俊憲
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 271(5) ページ: 486-490
• [雑誌論文] 【新時代が始まった-アレルギー疾患研究 疾患多様性を理解し病態の層別化に基づく治療を実現する】(第1章)アレルギーのメカニズム研究 免疫細胞とサイトカインなど アレルギー性気道炎症の病態形成におけるPathogenic Th2細胞の多様な役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 青木 亜美, 平原 潔, 中山 俊憲
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 37(10) ページ: 1561-1566
• [雑誌論文] アレルギ－性気道炎症の病態形成におけるPathogenic Th2細胞の多様な役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 青木亜美, 平原潔, 中山俊憲
  • 雑誌名: 実験医学 増刊 巻: 37(10) ページ: 49-54
• [雑誌論文] 専門医のためのアレルギー学講座 免疫学における基礎と新たな展開 病原性Th細胞 (2019)
  • 著者名/発表者名: 森本 侑樹, 平原 潔, 中山 俊憲
  • 雑誌名: アレルギー 巻: 68(3) ページ: 138-143
• [学会発表] アレルギー炎症に伴う線維化に対する新規治療法開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 平原潔、小野寺淳、飯沼智久、間藤尚子
  • 学会等名: 難治性疾患実用化研究事業 免疫アレルギー疾患実用化研究事業 2019年度合同成果報告会
• [学会発表] CD103hi Treg cells regulate lung fibrotic response induced by CD103lo tissue-resident pathogenic CD4 T cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirahara, K
  • 学会等名: 2019 NIH-Japan-JSPS symposium
  • 国際学会
• [学会発表] CD103hi Treg cells regulate lung fibrotic response induced by CD103lo tissue-resident pathogenic CD4 T cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirahara, K, Ichikawa, T, Kokubo, K, Kiuchi, M, Aoki, A, Morimoto, Y, Kumagai, J, Nakayama, T
  • 学会等名: The 7th Annual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society
  • 国際学会
• [学会発表] 肺の線維化を誘導する新たな「細胞-分子機構」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 平原潔
  • 学会等名: Scientific Exchange Meeting in Osaka
• [学会発表] Cellular and molecular mechanisms underlying the induction of fibrotic responses in the lung. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirahara, K
  • 学会等名: The 1st Chiba University-University Toronto Workshop
  • 国際学会
• [学会発表] Amphiregulin-producing pathogenic memory T helper-2 cells drive airway fibrosis via activation of eosinophils. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirahara, K, Morimoto, Y, Kiuchi, M, Okano, M, Kokubo, K, Nakayama, T
  • 学会等名: Tissue Repair and Regeneration (Gordon Research Conference)
  • 国際学会
• [図書] Induction and regulation of mucosal memory T cell response (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirahara, K, Nakayama, T
  • 総ページ数: 940
  • 出版者: MUCOSAL VACCINES Second Edition ELSEVIER
  • ISBN: 978-0-12-811924-2
• [備考] 千葉大学大学院医学研究院免疫発生学
  • URL: https://www.m.chiba-u.ac.jp/class/meneki/jisseki/index.html
• [産業財産権] IL-33関連疾患の予防又は治療剤 (2019)
  • 発明者名: 中山俊憲, 熊谷仁, 平原潔, 木内政宏
  • 権利者名: 国立大学法人千葉大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2019-057333