| 研究課題/領域番号 |
17K08881
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
香山 尚子 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (40548814)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 粘膜免疫 / ATP / ATP分解酵素 |
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| 研究実績の概要 |
Entpd8欠損マウスでは、大腸管腔内ATP濃度が上昇すること、抗菌剤投与により腸内細菌叢を除去したEntpd8欠損マウスでは、腸管腔内ATP濃度が劇的に低下することより、腸管上皮細胞に発現するEntpd8は腸内由来のATP分解に機能することが明らかとなった。さらに、Entpd8欠損マウスは、デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)により誘導される大腸炎に対し高感受性を示すこと、アゾキシメタン(AOM)/DSS誘導性大腸がん形成が促進することを明らかにした。抗菌剤投与により、Entpd8欠損マウスにおける大腸がん形成は顕著に抑制された。また、DSS誘導性大腸炎を発症したEntpd8欠損マウスの大腸上皮細胞では、IL-1b産生が亢進すること、Stat3リン酸化の亢進を伴う細胞増殖の亢進が誘導されることを明らかにした。Entpd8欠損に伴うATP上昇が、ATP受容体P2RX7を介して腫瘍形成を促進するかを明らかにするため、Entpd8とP2RX7の二重欠損マウスを作成し、AOM/DSSを投与し、大腸における腫瘍形成を解析した。その結果、Entpd8欠損マウスに比べEntpd8/P2RX7二重欠損マウスにおいて腫瘍形成が促進することが示され、P2RX7は、腸管腫瘍形成の抑制に機能することが示唆された。また、Entpd8欠損に伴う大腸管腔内におけるATP上昇は、P2RX7非依存的なATPシグナルを活性化し、大腸炎および腫瘍形成を促進することが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
Entpd8欠損に伴い、大腸炎および腸管腫瘍形成亢進に関与するメカニズムの一端として、IL-1bの産生亢進を同定できた。さらに、DNAマイクロアレイの結果より、大腸上皮細胞において、ATP受容体であるP2XR4が高発現することを明らかにした。さらに、IL-1R/Entpd8二重欠損マウスおよびP2XR4/Entpd8二重欠損マウスの作成も順調に進んでいるため。
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| 今後の研究の推進方策 |
DNAマイクロアレイ解析の結果より、大腸上皮細胞には、ATP受容体であるP2RX4が高発現することを見出している。そこで、今後、P2RX4とEntpd8の二重欠損マウスを作成し、Entpd8欠損マウスにおける大腸炎高感受性および腫瘍形成促進が抑制されるかを解析する。また、IL-1RとEntpd8の二重欠損マウスを作成し、Entpd8欠損に伴う大腸炎高感受性および腫瘍形成促進に上皮細胞によるIL-1b産生亢進が関与しているかを明らかにする。
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