Bach2による記憶B細胞産生制御機構の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K08882
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 井上 毅 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任准教授(常勤) (80466838)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 記憶B細胞 / 胚中心 / Bach2 / 代謝

研究実績の概要

抗原が生体内に侵入するとリンパ組織内では胚中心が形成され、記憶B細胞はこの胚中心B細胞から主に誘導される。記憶B細胞の産生・分化機構を解明することは、獲得免疫系による生体防御機構の理解、そして効果的なワクチン開発のために極めて重要である。しかしながら、胚中心B細胞から記憶B細胞への分化メカニズムについて、その分子機構は未解明の点が多い。申請者らは、転写因子Bach2が効率的な記憶B細胞誘導に必須であるという予備的データを元に、申請者らが新規に開発したマウスを用いた実験システムを導入して胚中心特異的なBach2遺伝子欠損マウスを作製し、
１) 胚中心B細胞におけるBach2転写制御標的遺伝子群を明らかにし、２) その標的遺伝子がどのように記憶B細胞産生に関与しているか、をレトロウイルスを用いた過剰発現、ノックダウン実験および遺伝子改変マウスを用いてin vivoで明らかにし、さらに、３) 提唱された分子メカニズムの妥当性をウイルス感染モデルを用いて検証していきたいと考えている。
平成３０年度ではBach2によるBimを介した胚中心B細胞の生存制御の重要性を明らかにした。令和元年度は、Bach2欠損胚中心B細胞におけるc-Myc発現量およびmTORC1活性上昇に伴う代謝活性の亢進を見出した。そこでin vivoでBach2欠損B細胞にmTORC1阻害剤であるラパマイシンを作用させたところ、記憶B細胞産生の異常が部分的に解除された。このことから、胚中心B細胞におけるBach2によるの代謝制御は記憶B細胞産生に重要な役割を果たしていることが示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] The Rockefeller University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: The Rockefeller University
• [雑誌論文] B cell-intrinsic MyD88 signaling controls IFN-γ-mediated early IgG2c class switching in mice in response to a particulate adjuvant (2019)
  • 著者名/発表者名: Michelle Sue Jann Lee, Yayoi Natsume-Kitatani, Burcu Temizoz, Yukiko Fujita, Aki Konishi, Kyoko Matsuda, Yoshikatsu Igari, Toshihiro Tsukui, Kouji Kobiyama, Etsushi Kuroda, Motoyasu Onishi, Thomas Marichal, Wataru Ise, Takeshi Inoue, Tomohiro Kurosaki, Kenji Mizuguchi, Shizuo Akira, Ken J Ishii and Cevayir Coban
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 49 ページ: 1433-1440
  • DOI: 10.1002/eji.201848084
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] B cell fate decision during germinal center reaction (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Inoue
  • 学会等名: Rising Stars in Cutting Edge Immunology Research
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] B cell fate decision during germinal center reaction (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Inoue
  • 学会等名: U.S.-Japan Cooperative Medical Sciences Program (USJCMSP) 22nd International Conference on Emerging Infectious Diseases in the Pacific Rim
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] mTORC1 and BCR signal regulate the formation of memory precursors in the germinal center (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Inoue, Tomohiro Kurosaki
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
  • 招待講演