新規ワクチン戦略のための長寿命型抗体産生細胞の誘導法の開発

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K08895
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 小野寺 大志 国立感染症研究所, 免疫部, 主任研究官 (90513143)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 長期生存型抗体産生細胞 / ウイルス感染症 / I型IFNシグナル

研究実績の概要

①長期生存型抗体産生細胞の形成過程においてどの細胞にI型IFNシグナルが供給されることが正常な長期生存型抗体産生細胞の形成に必要かをリンパ球の養子移植法により明らかにした。つまり、リンパ球を欠損したRAG1KOマウスをレシピエントにしIFNaRKO由来 B細胞を移植した場合、またRAG1KOxIFNaRKOマウスをレシピエントにし正常B細胞を移植した場合の両方においても長期生存型抗体産生細胞の形成が減弱することが判明した。このことはB細胞内因性だけでなく、外因性のI型IFNシグナルも長期生存型抗体産生細胞の形成に重要であることを示している。②次に、B細胞内因性のI型IFNシグナルに着目し、このシグナルが長期生存型抗体産生細胞が形成されるまでのどの過程で必要とされるのかをfate mappingの系をを構築して検証した。つまり、インフルエンザウイルスのHA特異的なBCRノックインマウスとIFNaRKOマウスをかけあわせ、このマウス由来のB細胞をLy5.1/.2マウスに移植し、免疫後、移植したB細胞由来の胚中心応答、抗体産生細胞の形成、記憶B細胞の形成、また長期生存型抗体産生細胞の形成を追跡した。その結果、長期生存型抗体産生細胞の分化に必須である胚中心応答、短命型の抗体産生細胞の形成は正常に形成される一方長期生存型抗体産生細胞だけが減弱していた。③次にI型IFNシグナル下流のどのシグナル経路が重要であるかを検証するため、サブトラクション法によりI型IFNKOB細胞、野生型B細胞で発現増強している遺伝子群の抽出を行い、遺伝子ライブラリーを構築した。また、初代培養B細胞への遺伝子導入法の整備を行い、サブトラクション法により抽出された遺伝子ライブラリーをIFNaRKOｘHA特異的B細胞に導入し、このB細胞由来の長期生存型抗体産生細胞から候補遺伝子の濃縮を行った。

研究成果

• [雑誌論文] Myeloid cell dynamics correlating with clinical outcomes of severe COVID-19 in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: 2.Takano T, Matsumura T, Adachi Y, Terahara K, Moriyama S, Onodera T, Nishiyama A, Kawana-Tachikawa A, Miki S, Hosoya-Nakayama K, Nakamura-Hoshi M, Seki S, Tachikawa N, Yoshimura Y, Miyata N, Horiuchi H, Sasaki H, Miyazaki K, Kinoshita N, Sudo T, Akiyama Y, Sato R, Suzuki T, Matano T, Takahashi Y
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 33 ページ: 241-247
  • DOI: 10.1093/intimm/dxab005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association of Human Leukocyte Antigen DRB1*09:01 with severe COVID-19 (2021)
  • 著者名/発表者名: 3.Anzurez A, Naka I, Miki S, Hosoya-Nakayama K, Isshiki M, Watanabe Y, Nakamura-Hoshi M, Seki S, Matsumura T, Takano T, Onodera T, Tanaka K, Takahashi Y, Suzuki T, Matano T, Ohashi J, Kawana-Tachikawa A.
  • 雑誌名: HLA 巻: 18 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1111/tan.14256
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of Two Critical Neutralizing Epitopes in the Receptor Binding Domain of Hepatitis B Virus preS1 (2020)
  • 著者名/発表者名: Yato Keigo、Onodera Taishi、Matsuda Mami、Moriyama Saya、Fujimoto Akira、Watashi Koichi、Aizaki Hideki、Tanaka Tomohisa、Moriishi Kohji、Nishitsuji Hironori、Shimotohno Kunitada、Tamura Koji、Takahashi Yoshimasa、Wakita Takaji、Muramatsu Masamichi、Kato Takanobu、Suzuki Ryosuke
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 95 ページ: e01680-20
  • DOI: 10.1128/JVI.01680-20
  • 査読あり / オープンアクセス