新規ユビキチン化酵素複合体Nqo1-PDLIM2による自然免疫応答制御機構

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K08896
• 研究機関: 国立研究開発法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 木村 彰宏 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 室長 (20533318)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: NQO1 / LPS / IL-6 / PDLIM2 / 自然免疫 / Th17細胞

研究実績の概要

NQO1欠損マクロファージではLPS誘導性IL-6産生がコントロール細胞に比べ著しく高くなることが判明していたが、今回そのメカニズムの詳細を明らかにした。IkBzはLPS誘導性IL-6産生におけるマスターレギュレーターである。NQO1はIkBzとPDLIM2の結合の橋渡し役として機能しており、その結果、NQO1がIkBzのユビキチン依存的分解を促進し、IL-6産生を選択的に抑制していることが明らかになった。
in vivoにおけるLPS投与実験においてもNQO1欠損マウスおよびPDLIM2欠損マウスにおいてコントロールマウスよりもLPS感受性が高くなっており、血中IL-6量も高値を示していることを明らかにした。野生型(WT)あるいはNQO1欠損マクロファージをマウスにトランスファーした後、LPS投与実験を行ったところ、NQO1欠損マクロファージをトランスファーした群ではコントロール群に比べLPS感受性が高くなっていた。これらの結果は生体内においてもマクロファージ由来のNQO1がLPS応答の抵抗性において重要であることを示唆している。
一方で、IL-17産生性ヘルパーT細胞(Th17)において、NQO1がIL-17産生を抑制している事を発見しTh17細胞分化においてもNQO1が重要なはたらきをしていることが示唆された。昨年度は、NQO1欠損T細胞においてTh17分化条件下においてIL-10産生がコントロール細胞に比べて有意に上昇していることを明らかにした。またそのことがNQO1欠損T細胞におけるIL-17産生低下の原因であることも突き止めた。さらに、NQO1欠損Th17細胞ではc-Mafの発現が高くなっており、その結果、IL-10産生が促進されていることを解明した。本研究において、マクロファージおよびT細胞におけるNQO1の役割が解明された。

研究成果

• [雑誌論文] Immunomodulatory mechanism of acyclic nucleoside phosphates in treatment of hepatitis B virus infection. (2019)
  • 著者名/発表者名: Murata K, Tsukuda S, Suizu F, Kimura A, Sugiyama M, Watashi K, Noguchi M, Mizokami M.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 71 ページ: 1533-1545
  • DOI: 10.1002/hep.30956.
  • 査読あり
• [雑誌論文] NQO1 inhibits the TLR-dependent production of selective cytokines by promoting IκB-ζ degradation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimura A, Kitajima M, Nishida K, Serada S, Fujimoto M, Naka T, Fujii-Kuriyama Y, Sakamato S, Ito T, Handa H, Tanaka T, Yoshimura A, Suzuki H.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 215 ページ: 2197-2209
  • DOI: 10.1084/jem.20172024.
  • 査読あり
• [学会発表] The AhR-sMaf complex promotes the differentiation of Breg cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Kimura and Harumi Suzuki.
  • 学会等名: The 48th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology