| 研究課題/領域番号 |
17K08955
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
石塚 洋一 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 准教授 (70423655)
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| 研究分担者 |
江良 択実 熊本大学, 発生医学研究所, 教授 (00273706)
竹尾 透 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 講師 (10517014)
中潟 直己 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 教授 (30159058)
永松 朝文 熊本大学, 薬学部, 客員教授 (40155966) [辞退]
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | アセトアミノフェン / 肝障害 / 肝傷害 / ミトコンドリア / 薬物有害反応 / ドラッグデリバリーシステム / DDS |
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| 研究実績の概要 |
古くから世界中で汎用されている解熱鎮痛薬アセトアミノフェンは、アスピリンなどの非ステロイド性抗炎症薬と比較し副作用の発現頻度は低く安全性の高い薬と認識されている。半面、小児の誤飲や自殺企図などで過量服用された際にほぼ確実に肝傷害を誘発する。アメリカ食品医薬品局FDA公表の最新データ等で、移植が必要な急性肝不全の大多数はアセトアミノフェンが原因と報告され、欧米で重大な社会問題となっている。したがって、アセトアミノフェン誘発肝傷害の病態メカニズム解明と画期的な新規治療薬の開発が急務である。本研究では、アセトアミノフェン誘発肝傷害に対するミトコンドリア標的療法の可能性を検証する。
これまでに、アセトアミノフェン誘発肝傷害マウスモデルにミトコンドリア指向性抗酸化剤Mito-TEMPOを投与し、顕著な肝傷害抑制効果を示すこと、また、therapeutic time windowの観点からも既存治療薬のN-アセチルシステインよりも肝障害抑制効果が優れており、治療薬候補として可能性を示した。このデータを踏まえ、申請者らが確立した3次元培養法HepG2細胞を用いたアセトアミノフェン肝障害ヒト型in vitro評価系を用いた評価においても、NACと比較し優れたミトコンドリア酸化ストレス抑制効果ならびに細胞障害抑制効果が見られた。さらに、発展的な検討として、2種類のミトコンドリア障害ならびにミトコンドリア酸化ストレス抑制薬の卓越した細胞障害抑制効果を確認した。また、四塩化炭素誘発ならびにコンカナバリン誘発肝傷害マウスモデルだけでなく、シスプラチン誘発腎障害・肝障害マウスモデルを用いた検討においても、Mito-TEMPOは顕著な抑制効果を示さなかったことからアセトアミノフェン誘発肝障害における特異的な効果であることが示唆された。
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