ニコチン等物質依存脆弱性・重症度個人差におけるゲノムワイドコピー数多型・変異解析

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K08970
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 西澤 大輔 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主席研究員 (80450584)
• 研究分担者: 池田 和隆 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 分野長 (60281656)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: ニコチン依存 / 物質依存脆弱性 / コピー数多型・変異

研究実績の概要

[目的] 近年、ゲノムワイド遺伝子多型解析等によりニコチン等の物質依存脆弱性や重症度個人差の遺伝要因が明らかにされつつあるが、欧米人と比較して日本人サンプルにおける喫煙行動の遺伝要因の研究は大きな進展を遂げていない。本研究では、代表研究者らの所属研究室においてこれまで収集された日本人サンプルに対してゲノムワイドコピー数変異・多型関連解析を行い、ニコチン等の物質依存脆弱性や重症度と関連する遺伝子多型を網羅的に探索する。
[方法] 喫煙情報の付随するがん・糖尿病・高血圧患者300名を対象とした。合計約30万のマーカー遺伝子多型を解析するアレイHumanCytoSNP-12及びiScan Systemを用いたInfinium assay法によるマーカーの判定後、コピー数変異・多型解析用ソフトウェアによりコピー数変異・多型を検出し、上記サンプルの解析を行う。得られたデータを、現有の統計解析用ソフトウェアを用いて統計学的に解析し、ニコチン依存脆弱性・重症度とコピー数変異・多型との関連を見出す。
[結果] 対象症例において、0～22番常染色体及びX染色体上に合計151のCNV領域が検出された。一日本数（CPD）、Fagerström Test for Nicotine Dependence (FTND) score、Tobacco Dependence Screener (TDS) score、の表現型に対してこれらのCNVとの関連解析を行ったところ、APOBEC3B遺伝子領域に位置する約20kbpのCNVがFTND scoreと有意な関連を示した。
[結論] 今後さらなる再現性検証研究が必要とされるが、本研究において同定されたAPOBEC3B遺伝子領域のCNVは、日本人においてニコチン依存重症度に関連する有力候補CNVである可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当該年度の研究において、解析はほぼ予定通り進行し、ニコチン依存重症度に関連すると考えられる有力候補CNVが同定されたため。

今後の研究の推進方策

今後は、当該年度までの研究において行っていた解析と同様の解析を引き続き行う。すなわち、当該年度には解析対象としていない、喫煙情報の付随するがん・糖尿病・高血圧患者のサンプルに関する独立した全ゲノムジェノタイピングデータを用い、ニコチン等の物質依存脆弱性や重症度に関連するCNVを同定する。さらに、比較的頻度の高いCNVに対しては、commonな一塩基多型などの場合と同様に、物質依存脆弱性や重症度の指標となる臨床データを用いて関連解析を行う。これらの解析において有意な関連が見出されたCNVに関しては、文献検索及びリアルタイム定量PCR（qPCR）による追加解析等を含めた詳細な検討を行い、最有力候補構造多型・変異（最もcausativeと考えられるCNV及びその遺伝子）を同定する。

次年度使用額が生じた理由

（理由）
基本的には当初の研究期間内に全額を使用すべく計画的に執行したが、本研究を遂行するために最適と思われる試薬（キット）の最新情報開示が翌年度とわかり、試薬の選定および購入が翌年度になったため、本年度達成できなかった試薬の購入、実験、及び解析を次年度に行うこととなった。
（使用計画）
物品費（実験用試薬及びプラスチック製品等）、旅費（研究成果発表目的の国内外旅費及び研究打合せ目的の出張費等）、その他等（印刷費及び研究成果発表費用（論文校閲・別刷費用）等）に対して使用予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Genome-wide association study identifies polymorphisms associated with the analgesic effect of fentanyl in the preoperative cold pressor-induced pain test (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Nishizawa D, Kasai S, Koukita Y, Fukuda K, Ichinohe T, Ikeda K
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 136(3) ページ: 107-113
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2018.02.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide scan identifies candidate loci related to remifentanil requirements during laparoscopic-assisted colectomy (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa D, Mieda T, Tsujita M, Nakagawa H, Yamaguchi S, Kasai S, Hasegawa J, Fukuda K, Kitamura A, Hayashida M, Ikeda K
  • 雑誌名: Pharmacogenomics 巻: 19(2) ページ: 113-127
  • DOI: 10.2217/pgs-2017-0109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between polymorphisms in the purinergic P2Y12 receptor gene and severity of both cancer pain and postoperative pain (2018)
  • 著者名/発表者名: Sumitani M, Nishizawa D, Nagashima M, Ikeda K, Abe H, Kato R, Ueda H, Yamada Y
  • 雑誌名: Pain Med 巻: 19(2) ページ: 348-354
  • DOI: 10.1093/pm/pnx102
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between N-methyl-D-aspartate receptor subunit 2B gene polymorphisms and alcohol dependence in a Japanese population (2017)
  • 著者名/発表者名: Narita S, Yoshihara E, Nishizawa D, Kawai A, Ikeda K, Iwahashi K
  • 雑誌名: Nihon Arukoru Yakubutsu Igakkai Zasshi 巻: 52(5) ページ: 156-167
  • 査読あり
• [雑誌論文] No association between the polymorphism rs6943555 in the AUTS2 gene and personality traits in Japanese university students (2017)
  • 著者名/発表者名: Narita S, Ikeda K, Nishizawa D, Yoshihara E, Numajiri M, Onozawa Y, Ohtani N, Iwahashi K
  • 雑誌名: Psychiatry Investigation 巻: 14(5) ページ: 681-686
  • DOI: 10.4306/pi.2017.14.5.681
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Paclitaxel-induced sensory peripheral neuropathy is associated with an ABCB1 single nucleotide polymorphism and older age in Japanese (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanabe Y, Shimizu C, Hamada A, Hashimoto K, Ikeda K, Nishizawa D, Hasegawa J, Shimomura A, Ozaki Y, Tamura N, Yamamoto H, Yunokawa M, Yonemori K, Takano T, Kawabata H, Tamura K, Fujiwara Y
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol 巻: 79(6) ページ: 1179-1186
  • DOI: 10.1007/s00280-017-3314-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] ゲノムワイド関連解析を利用したオピオイドのテーラーメイド医療への試み (2017)
  • 著者名/発表者名: 三枝勉, 西澤大輔, 福田謙一, 池田和隆, 北村晶, 林田眞和
  • 雑誌名: 麻酔・集中治療とテクノロジー2017 巻: 2017 ページ: 16-21
• [雑誌論文] 喫煙関連遺伝子多型の同定とその機能解析. 特定研究「ヒト発がんと遺伝子多型、喫煙との関連」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 池田和隆, 西澤大輔, 笠井慎也, 高松幸雄, 萩野洋子, 椙村春彦
  • 雑誌名: 平成28年度喫煙科学研究財団研究年報 (リーダー: 椙村春彦) 巻: 2017 ページ: 655-660
• [雑誌論文] Association between autism susceptibility candidate 2 haplotypes and alcohol dependence in a Japanese population (2017)
  • 著者名/発表者名: Narita S, Iwahashi K, Yoshihara E, Kawai A, Nishizawa D, Ikeda K
  • 雑誌名: 日本神経精神薬理学雑誌 巻: 37(3) ページ: 97-98
• [雑誌論文] ゲノムワイド関連解析 (GWAS) による腹腔鏡補助下大腸切除術後フェンタニル必要量に影響する遺伝子多型の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西澤大輔, 三枝勉, 辻田美紀, 天野功二郎, 田代浄, 石井利昌, 山口茂樹, 笠井慎也, 長谷川準子, 池田和隆, 北村晶, 林田眞和
  • 雑誌名: 日本神経精神薬理学雑誌 巻: 37(2) ページ: 53-54
• [雑誌論文] 遺伝子多型に基づいた個別鎮痛法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西澤大輔, 福田謙一, 林田眞和, 池田和隆
  • 雑誌名: ペインクリニック 巻: 38 ページ: S203-S210
• [学会発表] ゲノムワイド関連解析（GWAS）による慢性疼痛感受性遺伝子多型の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西澤大輔, 有田英子, 花岡一雄, 矢島直, 井関雅子, 加藤実, 小川節郎, 平沼彩子, 笠井慎也, 長谷川準子, 林田眞和, 池田和隆
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第62回大会
• [学会発表] Genome-wide association study identifies candidate loci associated with intraoperative remifentanil requirements during laparoscopic-assisted colectomy (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa D, Mieda T, Tsujita M, Nakagawa H, Yamaguchi S, Kasai S, Hasegawa J, Fukuda K, Kitamura A, Hayashida M, Ikeda K
  • 学会等名: The American Society of Human Genetics 67th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] インターロイキン-17A の一塩基多型と痛み関連表現型との関連解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大岡静衣, 西澤大輔, 長谷川準子, 高橋香央里, 中山京子, 江畑裕子, 福田謙一, 池田和隆
  • 学会等名: 第39回日本生物学的精神医学会・第47回日本神経精神薬理学会 合同年会
• [学会発表] 日本人における N-methyl-D-aspartate receptor 2B subunit 遺伝子多型とアルコール依存症との関連研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 成田心, 吉原英児, 西澤大輔, 川合厚子, 池田和隆, 岩橋和彦
  • 学会等名: 第39回日本生物学的精神医学会・第47回日本神経精神薬理学会 合同年会
• [学会発表] ゲノムワイド関連解析（GWAS）による腹腔鏡補助下大腸切除術中レミフェンタニル投与速度に影響する遺伝子多型の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西澤大輔, 三枝勉, 辻田美紀, 山口茂樹, 笠井慎也, 長谷川準子, 福田謙一, 北村晶, 林田眞和, 池田和隆
  • 学会等名: 第39回日本生物学的精神医学会・第47回日本神経精神薬理学会 合同年会
• [学会発表] Association study of a candidate genetic variant with the development of taxane-induced peripheral neuropathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanabe Y, Nishizawa D, Hasegawa J, Ikeda K, Shimomura A, Takano T, Shimizu C
  • 学会等名: 第15回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] 遺伝子多型と疼痛感受性・オピオイド感受性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 林田眞和, 福田謙一, 西澤大輔, 池田和隆
  • 学会等名: 日本麻酔科学会第64回学術集会
• [学会発表] 疼痛緩和における“テーラーメイド治療”の実現に向けて (2017)
  • 著者名/発表者名: 井手聡一郎, 髙橋香央里, 西澤大輔, 福田謙一, 池田和隆
  • 学会等名: 第11回日本緩和医療薬学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Genetic polymorphisms in the orexin system (focusing on a polymorphism associated with nicotine dependence) (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa D, Ikeda K
  • 学会等名: 5th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP 2017)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Association between genetic polymorphisms in Cav2.3 (R-type) Ca2+ channels and fentanyl sensitivity in patients undergoing painful cosmetic surgery (2017)
  • 著者名/発表者名: Ide S, Nishizawa D, Fukuda K, Kasai S, Hasegawa J, Hayashida M, Ikeda K
  • 学会等名: 5th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP 2017)
  • 国際学会
• [学会発表] Associations between polymorphisms close to the cAMP responsive element binding protein 1 (CREB1) gene and the activating transcription factor 2 (ATF2) gene and fentanyl sensitivity (2017)
  • 著者名/発表者名: Aoki Y, Nishizawa D, Yoshida K, Hasegawa J, Kasai S, Takahashi K, Koukita Y, Ichinohe T, Hayashida M, Fukuda K, Ikeda K
  • 学会等名: 5th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP 2017)
  • 国際学会
• [学会発表] Single nucleotide polymorphisms in the 5’flanking region of interleukin-17A gene significantly associate with pain sensitivity (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohka S, Nishizawa D, Hasegawa J, Takahashi K, Nakayama K, Ebata Y, Fukuda K, Ikeda K
  • 学会等名: 5th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP 2017)
  • 国際学会
• [学会発表] Association of Proopioimeranocortin gene polymorphism with vulnerability to alcohol dependence in Japanese (2017)
  • 著者名/発表者名: Kasai S, Nishizawa D, Higuchi S, Ikeda K
  • 学会等名: 5th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP 2017)
  • 国際学会
• [学会発表] Genome-wide association study identifies candidate loci associated with intraoperative remifentanil infusion rate in patients undergoing laparoscopic-assisted colectomy (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa D, Mieda T, Tsujita M, Yamaguchi S, Kasai S, Hasegawa J, Fukuda K, Kitamura A, Hayashida M, Ikeda K
  • 学会等名: 5th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP 2017)
  • 国際学会
• [備考] 公益財団法人東京都医学総合研究所「依存性薬物プロジェクトホームページ」
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/abuse/index.html