基本的転写共役因子複合体メディエーターからみた白血病ニッチの特性の解析

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09012
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 伊藤 光宏 神戸大学, 保健学研究科, 教授 (50362794)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: メディエーター / MED1 / 造血ニッチ / MGP / Gla化

研究実績の概要

転写共役因子MED1により発現が制御されるGla化蛋白MGPは骨髄の間葉系間質細胞に多量発現するが、その造血における役割は何も知られていない。そこで、MGPに注目し、間質細胞のMGPが造血細胞に与える影響を検討した。骨髄間質細胞と骨髄造血細胞との共培養では、MGPをブロック抗体で阻害すると、血球数が低下した。また長期共培養後にILC-IC数を計測したところ、MGP阻害により、コロニー数が減り、とくにUFU-GEMMが著減した。正常血球の発現はほぼゼロであった。以上のことから、間質細胞のMGPは正常造血幹・前駆細胞を支持することが強く示唆される。MGPはGla化を受けてBMP-4やBMP-2と結合すること、Gla化MGPがBMP-4/2の受容体を介して細胞内にシグナルが伝達されることが知られている。しかし、リコンビナント蛋白を用いた生化学的実験、および哺乳類Two-hypridアッセイを用いて結合を検討したところ、Gla化を受けないMGPがBMP-4/2と有意に結合した。ワーファリンはGla化を特異的に阻害することから、臨床で抗凝固療法に繁用されている。そこで、ワーファリンを用いて共培養系のGla化を阻害したところ、血球の増殖等の性質に変化はなかった。このことから、造血支持能におけるMGPの機能は、Gla化に依存しないことが強く示唆され、これまで知られているMGPによる石灰化抑制の生理機能とは異なる機序が存在する可能性が強く示唆された。さらに、白血病細胞を用いて同様のアッセイを行い、MGPが白血病幹細胞の増殖や性質維持に必要であることを明らかにした。一方、正常造血と異なり、共培養した間質細胞のBMP-2の発現が強く抑制され、また白血病細胞自身が異所性にMGPを高発現した。以上は、白血病特異的ニッチを特徴づけるものかもしれない。

研究成果

• [国際共同研究] ロックフェラー大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ロックフェラー大学
• [雑誌論文] Detection of a novel CBFB-MYH11 fusion transcript in acute myeloid leukemia M1 with inv(16)(p13q22). (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurata K, Yamamoto K, Okazaki Y, Noguchi Y, Matsui K, Matsumoto H, Inui Y, Yakushijin K, Ito M, Nakamachi Y, Matsuoka H, Saegusa J, Minami H.
  • 雑誌名: Cancer Genet 巻: 241 ページ: 72-76
  • DOI: 10.1016/j.cancergen.2019.07.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Translin restricts the growth of pubertal mammary epithelial cells estrogen-independently in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsubara L, Fukuoka T, Sudo K, Fukunaga T, Imanishi A, Kuronuma K, Matsuo M, Kamoshida S, Hasegawa N, Asano S, Ito M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 521 ページ: 562-568
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.10.176
  • 査読あり
• [雑誌論文] MYC amplification on double minute chromosomes in plasma cell leukemia with double IGH/CCND1 fusion genes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Yakushijin K, Ito M, Goto H, Higashime A, Kajimoto K, Hayashi Y, Matsuoka H, Minami H
  • 雑誌名: Cancer Genet 巻: 242 ページ: 35-40
  • DOI: 10.1016/j.cancergen.2020.01.049
  • 査読あり
• [雑誌論文] Matrix Gla protein maintains normal and malignant hematopoietic progenitor cells by interacting with bone morphogenetic protein-4 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kana Kuronuma, Aya Yokoi, Tomoya Fukuoka, Muneaki Miyata, Akio Maekawa, Satowa Tanaka, Leo Matsubara, Chie Goto, Miki Matsuo, Hao-Wei Han, Mai Tsuruta, Haruka Murata, Hikari Okamoto, Natsumi Hasegawa, Shigetaka Asano, Mitsuhiro Ito
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 6 ページ: e03743
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2020.e03743
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PML-RARα induces all-trans retinoic acid-dependent transcriptional activation through interaction with MED1. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukuoka T, Kawai A, Takahara T, Mori M, Roeder RG, Hasegawa N, Ito M
  • 雑誌名: Transcription 巻: 10 ページ: 147-156
  • DOI: 10.1080/21541264.2019.1624467
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Successful Bridging Chemotherapy with Gemcitabine, Carboplatin, and Dexamethasone before Unrelated Stem Cell Transplantation for Hepatosplenic T-cell Lymphoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okuni M, Yakushijin K, Uehara K, Ichikawa H, Suto H, Hashimoto A, Tanaka Y, Shinzato I, Sakai R, Mizutani Y, Nagao S, Kurata K, Kakiuchi S, Miyata Y, Inui Y, Saito Y, Kawamoto S, Yamamoto K, Ito M, Matsuoka H, Minami H
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 58 ページ: 707-712
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1266-18
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human herpesvirus 6 encephalitis in patients administered mycophenolate mofetil as prophylaxis for graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Inui Y, Yakushijin K, Okamura A, Tanaka Y, Shinzato I, Nomura T, Ichikawa H, Mizutani Y, Kitao A, Kurata K, Kakiuchi S, Miyata Y, Sanada Y, Kitagawa K, Uryu K, Kawamoto S, Yamamoto K, Matsuoka H, Murayama T, Ito M, Minami H
  • 雑誌名: Transpl Infect Dis 巻: 21 ページ: e13024
  • DOI: 10.1111/tid.13024
  • 査読あり
• [学会発表] Solitary plasmacytoma with unicentric Castleman disease in a 16-year-old patient. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoko Ishikawa，Keiji Kurata，Kimikazu Yakushijin， Katsuya Yamamoto，Mitsuhiro Ito，Hiroshi Matsuoka，Hitomi Hara， Hikaru Kubota，Daisuke Miyawaki，Toshinori Soejima，Ryohei Sasaki，Tomoo Ito，Hironobu Minami.
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] The interaction of PML-RARα with MED1 initiates ATRA dependent transcriptional activation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Fukuoka，Miki Matsuo，Hikaru Tsutsumi，Mana Morikawa， Rino Kishida，Manami Tsuji，Kyo Saiki，Naoya Kanada， Mizuha Anamoto，Natsumi Hasegawa，Mitsuhiro Ito
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] MGP supports niche-dependent myeloid leukemic cells in a Glu γ-carboxylation independent manner. (2019)
  • 著者名/発表者名: Haruka Murata，Kana Kuronuma，Leo Matsubara，Aya Yokoi， Hikari Okamoto，Mai Tsuruta，Tomoya Fukuoka，Miki Matsuo, Natsumi Hasegawa，Shigetaka Asano，Mitsuhiro Ito
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] ATRA dependent interaction of MED1 with oncofusion protein PML-RARα initiates transcriptional activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Fukuoka, Miki Matsuo, Hikaru Tsutsumi, Rino Kishida, Manami Tsuji, Mana Morikawa, Mizuha Anamoto, Naoya Kanada, Kyo Saiki, Robert G. Roeder, Natsumi Hasegawa, Mitsuhiro Ito
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Matrix Gla protein is a niche factor that supports myeloid leukemic cells without Glu γ-carboxylation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mai Tsuruta, Kana Kuronuma, Leo Matsubara, Haruka Murata, Hikari Okamoto, Hao-Wei Han, Tomoya Fukuoka, Miki Matsuo, Shun Ito, Natsumi Hasegawa, Shigetaka Asano, Mitsuhiro Ito
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Translin modulates mesenchymal cell proliferation and differentiation in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Kana Kuronuma, Yukiko Ikeuchi, Azusa Imanishi, Katsuko Sudo, Takako Fukunaga, Leo Matsubara, Aya Yokoi, Chie Goto, Tomoya Fukuoka, Miki Matsuo, Ruri Kono, Natsumi Hasegawa, Shigetaka Asano, Mitsuhiro Ito
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [備考] 神戸大学保健学研究科 血液学研究室
  • URL: http://www2.kobe-u.ac.jp/~itomi/