造血幹細胞移植後の合併症、再発の適切な早期簡易診断法の開発

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09017
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 日野 雅之 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (50244637)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 同種造血幹細胞移植 / ハプロ移植 / 免疫再構築 / 類洞閉塞症候群 / 血球貪食症候群 / フェリチン / サイトカイン

研究実績の概要

同種造血幹細胞移植後の合併症や再発を早期に簡易に診断、予測できる方法を確立するため、以下の研究を行った。
平成29年度は骨髄移植7例、末梢血幹細胞移植25例、臍帯血移植11例実施し、そのうち22例がHLA一致例半合致移植で、急性、慢性GVHD、生着症候群、血球貪食症候群の発症の評価を行った。過去からの症例を含めて121例で、移植後30日、60日、90日、180日、365日目に末梢血中の免疫担当細胞をハイエンドフローサイトメトリーを用いてNaive B細胞、Memory Bl細胞、B-cell progenitor、follicular helper B細胞、Naive T細胞、Central memory T、Effector memory T、Costimulation competent T、Costimulation incompetent T、NK細胞、NKT細胞、M2 macrophage、regulatory T細胞（Treg）、memory regulatory T細胞、γδT細胞の回復過程を測定した。現在、症例を集積している。健常人末梢血を用いて、Tregパネル（CD6、25、31、45RA、4、3、FoxP3）を用いてFoxP3以外のTreg分離法を検討した。類洞閉塞症候群（SOS）の早期診断法の確立のため、129件で、移植前、5日後、30日後、100日後、SOS発症時の凝固系マーカー、サイトカインを測定した。13例でSOSを発症し、経直腸門脈シンチ、腹部超音波検査、Elastgraphyを測定した。同種造血幹細胞移植後の血球貪食症候群診断におけるフェリチン値30000以上が診断に有用で、 発症時にIFN-γ、IL-10、MCP-1、IP-10が高値であることを見いだし、Leukemia Lymphoma誌に発表した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

年間44例の同種造血幹細胞移植、うち22例が移植後シクロホスファミド投与を用いたHLA半合致移植を施行しており、研究期間3年間で、100例以上の同種造血幹細胞移植、60例以上のHLA半合致移植を望めると考えられる。また、過去からの検体を合わせて、全体で200例以上の症例の蓄積が期待できる。
同種造血幹細胞移植後の血球貪食症候群診断におけるフェリチンおよびサイトカイン、presepsin (soluble CD14-subtype)の診断における有用性についてLeukemia Lymphoma誌に発表した。

今後の研究の推進方策

同種造血幹細胞移植、HLA半合致移植を今まで通り実施し、患者のインフォームドコンセントをえて、検体を収集する。移植後免疫再構築の評価：引き続きデータを集積し、解析を行い、論文化する。類洞閉塞症候群（SOS）の早期診断法の確立：引き続きデータを集積し、解析を行い、論文化する。症例特異腫瘍抗原の決定と移植前後の微少残存病変（MRD）の評価法の確立のために、初発および再発時の急性白血病は寛解導入療法前に、同種造血幹細胞移植を予定している患者は移植前の病状評価時に、マルチカラーフローサイトメトリーにより急性骨髄性白血病および急性リンパ性白血病のMRD評価のためのパネル抗体を用いて10種類の表面抗原を同時に測定し、個々の白血病細胞特異的な抗原パターンの同定を行う。移植後30、60、90、180、365日の病状を評価時、免疫抑制剤の中止後やドナーリンパ球輸注後に骨髄液にてMRDを測定する。移植前のMRD陽性群とMRD陰性群に分けて、MRDの有無が予後に与える影響を検討する。さらに全生存、再発率、非移植関連死亡などを他の同種移植における予後因子とともに、Cox比例ハザードモデルやFine-Gray比例ハザード回帰によって解析する。転座遺伝子転写産物の量と表面抗原解析でのMRD量との相関については、MRDの割合を連続変数として用い、転座遺伝子転写産物の量の相関をスピアマンの順位相関係数、ケンドールの順位相関係数など用いて評価する。さらに、前処置治療前、幹細胞移植前、白血球生着時期、移植後30日、60日、100日、生着症候群、急性および慢性GVHD、ハプロイムノストーム発症時、PTCYハプロ移植ではさらに移植後0、1、3、5、7、14、21日の血清または血漿中のサイトカイン、マイクロRNAの解析を行う。

次年度使用額が生じた理由

H29年度末に実施予定であった同種造血幹細胞移植が延期になったため、その検査費用をH30年度に持ち越した。全体の計画に変更はない。

備考

ホームページ内に業績一覧を記載

研究成果

• [雑誌論文] Diagnostic value of serum ferritin and cytokine profiles of hemophagocytic syndrome following allogeneic hematopoietic cell transplantation: methodological issues. (2018)
  • 著者名/発表者名: Koh H, Nanno S, Hino M, Nakamae H
  • 雑誌名: Leukemia Lymphoma. 巻: 59 ページ: 772-773
  • DOI: 10.1080/10428194.2017.1361033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autonomic Nervous System Pretransplant Malfunction is a Powerful Predictor of Survival after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakane T, Nakamae M, Koh H, Nishimoto M, Nakashima Y, Hirose A, Hino M, Nakamae H..
  • 雑誌名: Transplantation 巻: 101 ページ: 2801-2809
  • DOI: 10.1097/TP.0000000000001813
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drug interactions and safety profiles with concomitant use of caspofungin and calcineurin inhibitors in allogeneic hematopoietic cell transplantation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto M, Koh H, Tokuwame A, Makuuchi Y, Kuno M, Takakuwa T, Okamura H, Koh S, Yoshimura T, Nanno S, Nakamae M, Hirose A, Nakashima Y, Nakane T, Hino M, Nakamae H.
  • 雑誌名: British Journal of Clinical Pharmacology 巻: 83 ページ: 000-2007
  • DOI: 10.1111/bcp.13303
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diagnostic usefulness of plasma presepsin (soluble CD14-subtype) for diagnosing hemophagocytic syndrome in hematological malignancies. (2017)
  • 著者名/発表者名: Koh H, Nanno S, Katayama T, Hirose A, Nakamae M, Hino M, Nakamae H
  • 雑誌名: Leukemia Lymphoma. 巻: 58 ページ: 2489-2492
  • DOI: 10.1080/10428194.2017.1292356
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diagnostic value of serum ferritin and the risk factors and cytokine profiles of hemophagocytic syndrome following allogeneic hematopoietic cell transplantation (2017)
  • 著者名/発表者名: Nanno S, Koh H, Nakashima Y, Katayama T, Okamura H, Koh S, Yoshimura T, Nishimoto M, Hayashi Y, Nakamae M, Hirose A, Nakane T, Hino M, Nakamae H
  • 雑誌名: Leukemia Lymphoma. 巻: 58 ページ: 1664-1672
  • DOI: 10.1080/10428194.2016.1262034
  • 査読あり
• [学会発表] 同種造血幹細胞移植後患者のIgGサブクラスと慢性期感染症の関連性の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 康 史朗、西本光孝、武岡康信、中嶋康博、康 秀男、中根孝彦、廣瀬朝生、中前美佳、日野雅之、中前博久
  • 学会等名: 第40回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] Pre-Transplant Transferrin Saturation Levels As a Predictive Marker for Invasive Fungal Disease Following Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (2017)
  • 著者名/発表者名: Nanno S, Koh H, Nishimoto M, Nakane T, Nakashima Y, Takeoka Y, Nakamae M, Hirose A, Hino M, Nakamae H
  • 学会等名: 59th American Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] Post-Transplant Cyclophosphamide Contributes to Impaired Graft-Versus-Leukemia Effects and Regulates Graft-Versus-Host Disease in the Murine Stem Cell Transplant Model (2017)
  • 著者名/発表者名: Makuuchi Y, Nakashima Y, Koh H, Nakane T, Nakamae H, Hino M
  • 学会等名: 59th American Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] 同種移植後の深在性真菌症の発症予測マーカーとしてのトランスフェリン飽和 (2017)
  • 著者名/発表者名: 南野 智、康 秀男、西本光孝、中根孝彦、中嶋康博、武岡康信、中前美佳、廣瀬朝生、日野雅之、中前博久
  • 学会等名: 第40回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] 移植後大量シクロフォスファミドは同種移植のマウスモデルにおいてGVHDを抑制し、GVL効果を減弱させる (2017)
  • 著者名/発表者名: 幕内陽介、中嶋康博、康 秀男、中根孝彦、日野雅之、中前博久
  • 学会等名: 第40回日本造血細胞移植学会総会
• [備考] 大阪市立大学・大学院医学研究科 血液腫瘍制御学
  • URL: http://www.med.osaka-cu.ac.jp/labmed/