| 研究課題/領域番号 |
17K09157
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| 研究機関 | 川崎医科大学 |
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研究代表者 |
伊藤 達男 川崎医科大学, 医学部, 講師 (80789123)
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| 研究分担者 |
長岡 憲次郎 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (40752374) [辞退]
江口 依里 福島県立医科大学, 医学部, 講師 (60635118) [辞退]
荻野 景規 高知大学, 医学部, 特任教授 (70204104) [辞退]
大内田 守 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (80213635)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 悪性中皮腫 / BAP1 / NHEJ / DNA-PKcs |
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| 研究実績の概要 |
研究計画の背景：BRCA1-associated protein 1 (BAP1)は，悪性胸膜中皮腫をはじめとするさまざまながんにおいて，主要ながん抑制遺伝子として注目されている。また，DNA損傷に応答する相同組換えの必須因子としても同定されている。しかし、非相同末端結合（NHEJ）における役割はまだ明らかにされていない。
研究計画：BAP1の不活性化変異を発現させた細胞を用いて、DNA損傷修復におけるBAP1の役割を評価した。質量分析を用いて、DNA 損傷修復経路における BAP1 の相互作用パートナーを明らかにした。また、BAP1を標的とした治療法と放射線治療との併用の有効性を検討した。
研究結果：BAP1の不活性化は、Met-5Aヒト中皮細胞およびヒトMPM細胞株の両方において、DNA損傷の増加と関連していることがわかった。プロテオミクス解析により、MPM細胞および293T細胞において、PRKDCがBAP1タンパク質複合体の相互作用パートナーとして同定された。PRKDCは、DNA修復のNHEJ経路で機能するDNAプロテインキナーゼ（DNA-PKcs）の触媒サブユニットをコードしている。二本鎖DNA損傷を受けたMPM細胞では、BAP1が顕著に核内で発現し、BAP1の395番目のセリンがリン酸化されていた。プラスミドを用いたNHEJアッセイでは、BAP1のノックダウンが細胞のNHEJ活性に有意な影響を与えることが確認された。X線照射とゲムシタビンの併用療法は、BAP1欠損細胞の増殖を強く抑制した。
結論：本研究は、BAP1がDNA-PKとの相互作用を介して二本鎖DNA修復のNHEJ経路に関与していることを示しており、MPMのようにBAP1の不活化が頻繁に起こる癌にとって、標的となりうるDNA修復の脆弱性を露呈している。
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| 備考 |
https://itolaboratory.com
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