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2019 年度 実績報告書

妊娠期化学物質曝露仔動物に対するエピジェネティックな肝発がん誘発機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 17K09162
研究機関大阪市立大学

研究代表者

鰐渕 英機  大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (90220970)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワードエピジェネティクス / ヒ素 / Dimethylarsinic acid / 経胎盤ばく露 / 発がん
研究実績の概要

妊娠期における子の発達環境が成人後の疾患リスクに影響を与えるという概念(DOHaD説)が生活習慣病領域において報告され、近年発がんにおいても提唱されている。これまでに我々は有機ヒ素化合物ジメチルアルシン酸(DMA)の妊娠期曝露により、雄仔マウスに対する肝および肺発がんリスクが増加することを明らかにした。本研究では、DMAの妊娠期曝露による肝および肺発がんのメカニズムについて検討した。
妊娠した母マウスに対して妊娠第8日から第18日まで、DMAを0、200 ppmの用量で飲水投与し(経胎盤曝露)、雄性新生仔および6週齢まで飼育した仔(6週齢仔)より肝および肺を採取し解析した。DMA経胎盤曝露新生仔の肝組織にはDMAが存在し、胎盤を介して肝内に蓄積していることが判明した。また、遺伝子発現解析の結果、TP53およびc-mycなどのがん関連遺伝子の活性化が予測された。一方、DMA曝露新生仔の肺組織においてもDMAおよびその代謝物が蓄積していた。また、DMA曝露新生仔肺組織において、ヒストンH3K9me3の増加が確認された。さらに、ヒストンH3K9me3を標的としたChIP-seq解析を行った結果、DMA曝露群による遺伝子のヒストンH3K9me3との結合に変化を生じた。マイクロアレイ解析と共通して変動した遺伝子を選出した結果、Atp6v0a4およびKrt8を同定した。両遺伝子は新生仔のみならず、6週齢仔でも発現上昇を示した。特にKrt8はDMA経胎盤曝露で誘発したマウス肺腫瘍においても発現上昇を認めた。
以上より、DMAは妊娠期曝露により胎盤を介し標的臓器に蓄積して発がんに寄与し、がん関連遺伝子の活性化や、ヒストンメチル化などエピジェネティックな変化を示すとともに、その変化は成熟後にも維持されることが判明した。これらはヒ素の発がんリスク評価の指標として利用できる可能性を示した。

  • 研究成果

    (22件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (17件) (うち国際学会 1件、 招待講演 4件)

  • [雑誌論文] Promotion effects of acetoaceto-o-toluidide on N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)nitrosamine-induced bladder carcinogenesis in rats.2020

    • 著者名/発表者名
      Yukimatsu N, Gi M, Okuno T, Fujioka M, Suzuki S, Kakehashi A, Yanagiba Y, Suda M, Koda S, Nakatani T, Wanibuchi H.
    • 雑誌名

      Arch Toxicol.

      巻: 93 ページ: 3617-3631

    • DOI

      10.1007/s00204-019-02605-4.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Dimethylarsinic acid (DMA) enhanced lung carcinogenesis via histone H3K9 modification in a transplacental mouse model.2020

    • 著者名/発表者名
      Fujioka M, Suzuki S, Gi M, Kakehashi A, Oishi Y, Okuno T, Yukimatsu N, Wanibuchi H.
    • 雑誌名

      Arch Toxicol

      巻: 94 ページ: 927-937

    • DOI

      10.1007/s00204-020-02665-x.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Quantitative analysis of mutagenicity and carcinogenicity of 2-amino-3-methylimidazo[4,5-f]quinoline in F344 gpt delta transgenic rats.2019

    • 著者名/発表者名
      Gi M, Fujioka M, Totsuka Y, Matsumoto M, Masumura K, Kakehashi A, Yamaguchi T, Fukushima S, Wanibuchi H.
    • 雑誌名

      Mutagenesis

      巻: 34 ページ: 279-287

    • DOI

      10.1093/mutage/gez015.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A chronic toxicity study of diphenylarsinic acid in the drinking water of C57BL/6J mice for 52 weeks.2019

    • 著者名/発表者名
      Yamaguchi T, Gi M, Fujioka M, Tago Y, Kakehashi A, Wanibuchi H.
    • 雑誌名

      J Toxicol Pathol

      巻: 32 ページ: 127-134

    • DOI

      10.1293/tox.2018-0067.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Long-term administration of excess zinc impairs learning and memory in aged mice.2019

    • 著者名/発表者名
      Yoshida K, Gi M, Fujioka M, Teramoto I, Wanibuchi H.
    • 雑誌名

      J Toxicol Sci

      巻: 44 ページ: 681-691

    • DOI

      10.2131/jts.44.681.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] NASH肝臓発がんにおける新規マーカー候補分子の検討2020

    • 著者名/発表者名
      梯アンナ、石井真美、魏民、鈴木周五、鰐渕英機
    • 学会等名
      第36回日本毒性病理学会総会及び学術集会
  • [学会発表] ジフェニルアルシン酸のマウスにおける経胎盤発がん作用2020

    • 著者名/発表者名
      魏民、鈴木周五、梯アンナ、山口貴嗣、鰐渕英機
    • 学会等名
      第36回日本毒性病理学会総会及び学術集会
  • [学会発表] ラット尿路上皮に対するコチニンの増殖性病変促進効果2020

    • 著者名/発表者名
      鈴木周五、加藤寛之、内木綾、鰐渕英機、高橋智
    • 学会等名
      第36回日本毒性病理学会総会及び学術集会
  • [学会発表] ラットにおけるBBN誘発膀胱発がんに対するo-Acetoacetotoluidideの促進効果2020

    • 著者名/発表者名
      行松直、魏民、梯アンナ、鈴木周五、鰐渕英機
    • 学会等名
      第36回日本毒性病理学会総会及び学術集会
  • [学会発表] NASHモデルTSODマウスにおける肝臓腫瘍および肝臓のメタボローム解析2019

    • 著者名/発表者名
      梯アンナ、石井真美、奥野高裕、鰐渕英機
    • 学会等名
      第108回日本病理学会総会
  • [学会発表] Acetoaceto-o-toluidideはラット膀胱上皮の細胞増殖を促進し、発がん促進作用を示す2019

    • 著者名/発表者名
      奥野高裕、魏民、藤岡正喜、梯アンナ、鰐渕英機
    • 学会等名
      第108回日本病理学会総会
  • [学会発表] アフラトキシンB1はキメラ化したヒト化TK-NOGマウスのヒト肝領域を特異的に障害する2019

    • 著者名/発表者名
      奥野高裕、魏民、梯アンナ、末水洋志、秦順一、鰐渕英機
    • 学会等名
      第46回日本毒性学会学術年会
  • [学会発表] In vivo発がん物質短・中期検出法の開発2019

    • 著者名/発表者名
      鰐渕英機、魏民
    • 学会等名
      第46回日本毒性学会学術年会
    • 招待講演
  • [学会発表] Nicotineの膀胱発がん促進効果とその機序2019

    • 著者名/発表者名
      鈴木周五、加藤寛之、内木綾、魏民、梯アンナ、髙橋智、鰐渕英機
    • 学会等名
      第34回発癌病理研究会
  • [学会発表] ラット尿路上皮に対するコチニンの腫瘍促進効果2019

    • 著者名/発表者名
      鈴木周五、加藤寛之、内木綾、山下依子、鰐渕英機、髙橋智
    • 学会等名
      第78回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] 非アルコール性脂肪肝炎の肝臓癌におけるアルギニン及び糖代謝産物の蓄積2019

    • 著者名/発表者名
      梯アンナ、石井真美、奥野高裕、魏民、鰐渕英機
    • 学会等名
      第78回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] 芳香族アミンによる職業性膀胱がんに関する最新知見2019

    • 著者名/発表者名
      鰐渕英機、魏民
    • 学会等名
      第78回日本癌学会学術総会
    • 招待講演
  • [学会発表] ジフェニルアルシン酸の胎仔期ばく露におけるマウス肝発がん性の検2019

    • 著者名/発表者名
      魏民、藤岡正喜、大石裕司、鈴木周五、梯アンナ、山口貴嗣、鰐渕英機
    • 学会等名
      第78回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] ラットにおけるBBN誘発膀胱発がんに対するアセトアセト-o-トルイジドの促進効果2019

    • 著者名/発表者名
      行松直、奥野高裕、魏民、梯アンナ、鰐渕英機
    • 学会等名
      第78回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] 機能性食品の安全性評価2019

    • 著者名/発表者名
      魏民、鰐渕英機
    • 学会等名
      日本食品化学学会第35回食品化学シンポジウム
  • [学会発表] Japanese Society of Toxicologic Pathology: Current Status and Future Prospects.2019

    • 著者名/発表者名
      Hideki Wanibchi
    • 学会等名
      第3回中国薬学会毒性病理専門学術検討会
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] ジフェニルアルシン酸の長期毒性及びその発現機序-動物試験から得られた知見-2019

    • 著者名/発表者名
      鰐渕英機、魏民、梯アンナ、鈴木周五
    • 学会等名
      第23回ヒ素シンポジウム
    • 招待講演

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公開日: 2021-01-27  

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