新しい代謝制御システムに基づく、加齢性疾患の性差医療基盤の構築

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09296
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 河手 久香 信州大学, 医学部, 研究員 (20507503)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 代謝障害 / 性差医療

研究実績の概要

アドレノメデュリン（AM）は、多彩な生理活性を有するペプチド因子である。AMとそのファミリー因子の受容体であるCLRには、RAMPという1回膜貫通型タンパクが結合することで、多彩な生理活性が生み出されると考えられている。我々はこれまでAM-RAMP系の心血管系恒常性維持作用を明らかとしてきた。一方、AMとRAMPは共に、脂肪組織をはじめとした代謝系においても高発現が認められるが、その意義の多くは不明である。我々は脂肪細胞特異的RAMP2ノックアウトマウス(A-RAMP2-/-)を作成し、A-RAMP2-/-は、若年期から内臓脂肪型肥満を呈することから、AM-RAMP2系が、心血管系の制御のみならず、脂肪細胞の分化や代謝制御に直接係わることを明らかとした。本研究では、メスマウスに対して卵巣摘出した後、高脂肪食負荷を行うことで、閉経後代謝障害におけるAM-RAMP系の病態生理学的意義を検討した。
RAMP2ノックアウトマウス(RAMP2+/-)オスに対して高脂肪食負荷を行うと、野生型マウスに比較して、有意に体重の増加が認められた。一方、RAMP2+/-メスに対して卵巣摘出と高脂肪食負荷を行なった場合は、野生型マウスと比べて体重に大きな差を認めなかった。これに対し、RAMP3ノックアウトマウス(RAMP3-/-)メスに対して卵巣摘出と高脂肪食負荷を行なった場合は、野生型マウスと比べて体重増加、酸素消費量の低下、耐糖能異常、内臓脂肪肥満、および脂肪肝の増悪を認めた。
以上の結果から、AM-RAMP2系のみならず、AM-RAMP3系も代謝制御において重要な役割を有することが明らかとなった。一方で、閉経後代謝障害における病態生理学的意義には、RAMP2、3の両者に差異が存在する可能性が考えられた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

RAMP2ノックアウトマウスおよびRAMP3ノックアウトマウスを用いて卵巣摘出と高脂肪食負荷肥満によるメタボリックシンドロームモデルを作成し、検討を行った。本年度の研究では、AM-RAMP2系だけでなく、AM-RAMP3系も代謝制御において重要な役割を有することが明らかとなった。一方で、代謝障害における病態生理学的意義には、性差が存在する可能性が考えられた。これらの結果を踏まえて、次年以降の研究を進めていく予定である。

今後の研究の推進方策

（１）高脂肪食負荷時の脂質、糖代謝とエネルギー代謝の変動の性差について、各RAMPサブアイソフォーム(RAMP1、２，３)ノックアウトマウスのオス-メス間での表現型を比較検討する。
（２）各RAMPサブアイソフォームのノックアウトマウスを用いて、卵巣摘出(OVX)による閉経モデルを作成し、閉経後代謝異常の病態におよぼすAM-RAMP系の意義を検討する。
（３）エストロゲン-エストロゲン受容体システムとAM-RAMPシステムのクロストークを検討する。

研究成果

• [雑誌論文] Regulation of cardiovascular development and homeostasis by the adrenomedullin-RAMP system (2019)
  • 著者名/発表者名: Shindo T, Tanaka M, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Yamauchi A, Sakurai T.
  • 雑誌名: Peptides. 巻: 111 ページ: 55-61
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2018.04.004.
  • 査読あり
• [雑誌論文] RAMP3 deficiency enhances postmenopausal obesity and metabolic disorders. (2019)
  • 著者名/発表者名: Liu T, Kamiyoshi A, Tanaka M, Iida S, Sakurai T, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Hirabayashi K, Dai K, Cui N, Tanaka M, Wei Y, Nakamura K, Matsui S, Yamauchi A, Shindo T.
  • 雑誌名: Peptides. 巻: 110 ページ: 10-18
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2018.10.006.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a novel model of central retinal vascular occlusion and the therapeutic potential of the adrenomedullin-RAMP2 system. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi K, Tanaka M, Imai A, Toriyama Y, Iesato Y, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Dai K, Cui N, Wei Y, Nakamura K, Iida S, Matsui S, Yamauchi A, Murata T, Shindo T.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 189 ページ: 449-466
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2018.10.021.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endogenous calcitonin gene-related peptide suppresses ischemic brain injuries and progression of cognitive decline. (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhai L, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Xian X, Hirabayashi K, Dai K, Cui N, Tanimura K, Liu T, Wei Y, Tanaka M, Tomiyama H, Yamauchi A, Igarashi K, Shindo T.
  • 雑誌名: J Hypertens. 巻: 36 ページ: 876-891
  • DOI: 10.1097/HJH.0000000000001649.
  • 査読あり
• [学会発表] RAMP3 deficiency enhances postmenopausal obesity and metabolic disorders (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamiyoshi A, Sakurai T, Kawate H, Ichikawa-Shindo Y,Shindo T.et al.
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会
• [学会発表] アドレノメデュリン－RAMP2系による脂肪細胞の細胞骨格とエネルギー代謝制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 神吉昭子、桜井敬之、河手久香、新藤優佳、新藤隆行 他
  • 学会等名: 第39回日本肥満学会
• [備考]
  • URL: http://www7a.biglobe.ne.jp/~shindo/