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2019 年度 実績報告書

アルツハイマー病のインスリンシグナル障害とアポモルフィン・インスリン複合治療

研究課題

研究課題/領域番号 17K09302
研究機関愛媛大学

研究代表者

大八木 保政  愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (30301336)

研究分担者 山口 浩雄  九州大学, 大学病院, 特任講師 (00701830)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワードアルツハイマー病 / 糖尿病 / モデルマウス / アポモルフィン / アミロイドβ蛋白 / 毒性ターン / リン酸化タウ蛋白
研究実績の概要

アルツハイマー病(AD)モデル3xTg-ADマウス6ヶ月齢に対して、インスリン分泌低下を誘導するstreptozotocin (STZ)連続5日間注射群、インスリン抵抗性が上昇する高フルクトース食(HFuD)で3ヶ月間飼育群、および各対照群を各n=12で作成した。STZ注射3ヶ月後の3xTg-ADマウスでは記憶障害が悪化し、さらに脳内では毒性ターン構造Aβ42の形成が促進されていた。免疫染色で、神経細胞内でリン酸化タウ蛋白オリゴマーと毒性ターン構造Aβ42の共凝集が見られ(Imamura et al, Neurobiol Dis, 2020)、この機序の抑制がADの治療戦略として重要であると考えられた。
一方、HFuD飼育群では、STZ群同様に毒性ターン構造Aβ42形成やタウ蛋白リン酸化が促進されているにもかかわらず、認知機能は不変もしくは改善傾向であった。神経細胞におけるフルクトースによるエネルギー産生はインスリンとは別のAMPK経路が考えられる(Yanagihara et al, 投稿中, 2020)。

マウス神経芽細胞腫Neuro-2aにおいて、リン酸化されたAktやGSK-3βのウェスタンブロットにより、Aβ42ペプチド処理でインスリンシグナリングが抑制されることを証明した。また、神経細胞のインスリン抵抗性を改善するAPO (Nakamura et al, J Alzheimers Dis, 2017)がAβ42によるインスリンシグナリング低下を抑制することを見出し、さらに高精度のTR-FRET法でリン酸化Aktの定量解析を行い、ウェスタンブロットの結果を再確認した。しかし一方、APOはインスリンシグナリング特異的ではなくリン酸化Akt経路自体を活性化する可能性もあり、APOと他のDM治療薬の併用による相乗的効果を引き続き検討中である。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (2件) (うち招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Insulin deficiency promotes formation of toxic amyloid-beta42 conformer co-aggregating with hyper-phosphorylated tau oligomer in an Alzheimer's disease model.2020

    • 著者名/発表者名
      Imamura T, Yanagihara YT, Ohyagi Y, Nakamura N, Iinuma KM, Yamasaki R, Asai H, Maeda M, Murakami K, Ilie K, Kira JI
    • 雑誌名

      Neurobiology of Disease

      巻: 137 ページ: 104739

    • DOI

      10.1016/j.nbd.2020.104739

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Insulin signaling as a therapeutic target in Alzheimer's disease: Efficacy of apomorphine.2020

    • 著者名/発表者名
      Ohyagi Y, Takei SI
    • 雑誌名

      Neurology and Clinical Neuroscience

      巻: 8 ページ: 12369

    • DOI

      10.1111/ncn3.12369

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Therapeutic strategies for Alzheimer's disease in the view of diabetes mellitus.2019

    • 著者名/発表者名
      Ohyagi Y, Miyoshi K, Nakamura N
    • 雑誌名

      Advances in Experimenta Medicine and Biology

      巻: 1128 ページ: 227-248

    • DOI

      10.1007/978-981-13-3540-2_11

    • 査読あり
  • [学会発表] シンポジウム:糖尿病+アルツハイマー病モデルマウスの分子病態と治療薬の開発2019

    • 著者名/発表者名
      大八木 保政
    • 学会等名
      第38回日本認知症学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] シンポジウム:アルツハイマー病における脳の糖尿病とアポモルフィン治療の可能性2019

    • 著者名/発表者名
      大八木 保政
    • 学会等名
      第34回日本老年精神医学会
    • 招待講演

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公開日: 2021-01-27  

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