老化にともなう心血管病における受容体結合型心血管保護分子の病態生理学的意義の検討

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09313
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 涌井 広道 横浜市立大学, 医学部, 講師 (10587330)
• 研究分担者: 山下 暁朗 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (20405020) ; 田村 功一 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40285143)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: レニン-アンジオテンシン系 / 老化 / 腎線維化

研究実績の概要

AT1受容体結合性低分子蛋白(AT1 receptor-associated protein; ATRAP)は，『慢性的な病的刺激の持続によるAT1受容体情報伝達系の過剰活性化に拮抗する内在性抑制分子』である可能性がある．本研究では，ATRAPの発現・活性調節機構異常と老化にともなう心血管病との関連について多面的に検討し，ATRAP の老化にともなう心血管病における病態生理学的意義の解明，および ATRAP に着目した新規分子標的治療法の開発に向けた検討を行った．
全身性ATRAP欠損マウス（KOマウス）と対照のC57BL/6マウス（WTマウス）を通常飼育条件下で長期飼育し，発育，外見，血圧，摂餌量，糖脂質代謝を評価した．さらに，両群のマウスにおいて，若年（3-4ヶ月齢）と高齢（22-25ヶ月齢）の時点での心臓，大動脈，腎の臓器障害を検討し，同時に寿命を評価した．その結果，血圧，摂餌量，糖脂質代謝指標，加齢に伴う心臓，大動脈の臓器障害は，KOマウスとWTマウスで同等であった．しなしながら，高齢KOマウスでは，WTマウスに比べて，腎尿細管間質における線維化および腎機能が増悪し，尿細管におけるミトコンドリアの形態・機能的異常と酸化ストレスの増加を認めた．さらに，KOマウスの腎では，加齢に伴い長寿遺伝子であるSirt1の発現が低下していた．一方，野生型マウスへの慢性持続アンジオテンシンII刺激は腎Nampt,Sirt3発現は低下させたが，腎Sirt1発現に影響を与えなかった．さらに，KOマウスの寿命はWTマウスに比べて約22週短縮していた．以上より，ATRAPは腎老化および個体寿命に対して保護的に作用し，その機序はアンジオテンシン非依存性でSirt1を介している可能性が示唆された．

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ATRAPが，アンジオテンシン非依存性に，腎性老化および寿命に関わる可能性が示唆された．これは，ATRAPが，従来の機能選択的受容体制御作用とは別箇の，第二の独自の機能を有するという新たな知見である．

今後の研究の推進方策

今回，明らかとなった，ATRAPの受容体非依存性抗線維化作用に着目し，種々の老化促進刺激による腎線維化・腎障害の発症・進展に対するATRAPの機能的意義の検討を進める予定である．また、老化促進刺激による糖脂質代謝障害に対するATRAPの機能的意義の検討も並行して行う．

次年度使用額が生じた理由

動物飼育費が当初の予定より少なかったため次年度使用額が生じた．次年度，発現解析用試薬の購入に充てる予定である．

研究成果

• [雑誌論文] Angiotensin II Type 1 Receptor-associated Protein Inhibits Angiotensin II-induced Insulin Resistance with Suppression of Oxidative Stress in Skeletal Muscle Tissue (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohki Kohji、Wakui Hiromichi、Kishio Nozomu、Azushima Kengo、Uneda Kazushi、Haku Sona、Kobayashi Ryu、Haruhara Kotaro、Kinguchi Sho、Yamaji Takahiro、Yamada Takayuki、Minegishi Shintaro、Ishigami Tomoaki、Toya Yoshiyuki、Yamashita Akio、Imajo Kento、Nakajima Atsushi、Kato Ikuma、Ohashi Kenichi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: 2846
  • DOI: 10.1038/s41598-018-21270-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiotensin receptor-binding molecule in leukocytes in association with the systemic and leukocyte inflammatory profile (2018)
  • 著者名/発表者名: Haruhara Kotaro、Wakui Hiromichi、Azushima Kengo、Kurotaki Daisuke、Kawase Wataru、Uneda Kazushi、Haku Sona、Kobayashi Ryu、Ohki Kohji、Kinguchi Sho、Ohsawa Masato、Minegishi Shintaro、Ishigami Tomoaki、Matsuda Miyuki、Yamashita Akio、Nakajima Hideaki、Tamura Tomohiko、Tsuboi Nobuo、Yokoo Takashi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 269 ページ: 236～244
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2018.01.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] An angiotensin II type 1 receptor binding molecule has a critical role in hypertension in a chronic kidney disease model (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Ryu、Wakui Hiromichi、Azushima Kengo、Uneda Kazushi、Haku Sona、Ohki Kohji、Haruhara Kotaro、Kinguchi Sho、Matsuda Miyuki、Ohsawa Masato、Toya Yoshiyuki、Nishiyama Akira、Yamashita Akio、Tanabe Katsuyuki、Maeshima Yohei、Umemura Satoshi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 91 ページ: 1115～1125
  • DOI: 10.1016/j.kint.2016.10.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adipocyte‐Specific Enhancement of Angiotensin II Type 1 Receptor‐Associated Protein Ameliorates Diet‐Induced Visceral Obesity and Insulin Resistance (2017)
  • 著者名/発表者名: Azushima Kengo、Ohki Kohji、Wakui Hiromichi、Uneda Kazushi、Haku Sona、Kobayashi Ryu、Haruhara Kotaro、Kinguchi Sho、Matsuda Miyuki、Maeda Akinobu、Toya Yoshiyuki、Yamashita Akio、Umemura Satoshi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 6 ページ: e004488～e004488
  • DOI: 10.1161/JAHA.116.004488
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ATRAP Expression in Brown Adipose Tissue Does Not Influence the Development of Diet-Induced Metabolic Disorders in Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohki Kohji、Wakui Hiromichi、Azushima Kengo、Uneda Kazushi、Haku Sona、Kobayashi Ryu、Haruhara Kotaro、Kinguchi Sho、Matsuda Miyuki、Ohsawa Masato、Maeda Akinobu、Minegishi Shintaro、Ishigami Tomoaki、Toya Yoshiyuki、Yamashita Akio、Umemura Satoshi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 18 ページ: 676～676
  • DOI: 10.3390/ijms18030676
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible combinatorial effects of current smoking and alcohol intake on chronic kidney disease in a Japanese nationwide cross-sectional survey (2017)
  • 著者名/発表者名: Tamura Kouichi、Dejima Toru、Morita Yukiko、Hirade Satoshi、Wakui Hiromichi
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 40 ページ: 730～731
  • DOI: 10.1038/hr.2017.62
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eplerenone-Resistant Salt-Sensitive Hypertension in Nedd4-2 C2 KO Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Kino Tabito、Ishigami Tomoaki、Murata Tsumugi、Doi Hiroshi、Nakashima-Sasaki Rie、Chen Lin、Sugiyama Michiko、Azushima Kengo、Wakui Hiromichi、Minegishi Shintaro、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 18 ページ: 1250～1250
  • DOI: 10.3390/ijms18061250
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhancement of intrarenal plasma membrane calcium pump isoform 1 expression in chronic angiotensin II-infused mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Wakui Hiromichi、Sumida Koichiro、Fujita Megumi、Ohtomo Yuta、Ohsawa Masato、Kobayashi Ryu、Uneda Kazushi、Azushima Kengo、Haruhara Kotaro、Yatsu Keisuke、Hirawa Nobuhito、Minegishi Shintaro、Ishigami Tomoaki、Umemura Satoshi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Physiological Reports 巻: 5 ページ: e13316～e13316
  • DOI: 10.14814/phy2.13316
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An Isoform of Nedd4-2 Plays a Pivotal Role in Electrophysiological Cardiac Abnormalities (2017)
  • 著者名/発表者名: Minegishi Shintaro、Ishigami Tomoaki、Kawamura Hisho、Kino Tabito、Chen Lin、Nakashima-Sasaki Rie、Doi Hiroshi、Azushima Kengo、Wakui Hiromichi、Chiba Yumi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 18 ページ: 1268～1268
  • DOI: 10.3390/ijms18061268
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Within-visit blood pressure variability and cardiovascular risk factors in hypertensive patients with non-dialysis chronic kidney disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Azushima Kengo、Wakui Hiromichi、Uneda Kazushi、Haku Sona、Kobayashi Ryu、Ohki Kohji、Kinguchi Sho、Haruhara Kotaro、Fujikawa Tetsuya、Toya Yoshiyuki、Umemura Satoshi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Hypertension 巻: 39 ページ: 665～671
  • DOI: 10.1080/10641963.2017.1313850
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin II Type 1 Receptor‐Associated Protein Regulates Kidney Aging and Lifespan Independent of Angiotensin (2017)
  • 著者名/発表者名: Uneda Kazushi、Wakui Hiromichi、Maeda Akinobu、Azushima Kengo、Kobayashi Ryu、Haku Sona、Ohki Kohji、Haruhara Kotaro、Kinguchi Sho、Matsuda Miyuki、Ohsawa Masato、Minegishi Shintaro、Ishigami Tomoaki、Toya Yoshiyuki、Atobe Yoshitoshi、Yamashita Akio、Umemura Satoshi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 6 ページ: e006120～e006120
  • DOI: 10.1161/JAHA.117.006120
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible impact of electronegative LDL on atherosclerosis in type 2 diabetes (2017)
  • 著者名/発表者名: Tamura Kouichi、Haruhara Kotaro、Azushima Kengo、Tokita Yasuo、Wakui Hiromichi
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 265 ページ: 253～255
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2017.08.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] L-DOPA sensitizes vasomotor tone by modulating the vascular alpha1-adrenergic receptor (2017)
  • 著者名/発表者名: Masukawa Daiki、Koga Motokazu、Sezaki Anna、Nakao Yuka、Kamikubo Yuji、Hashimoto Tatsuo、Okuyama-Oki Yuki、Aladeokin Aderemi Caleb、Nakamura Fumio、Yokoyama Utako、Wakui Hiromichi、Ichinose Hiroshi、Sakurai Takashi、Umemura Satoshi、Tamura Koichi、Ishikawa Yoshihiro、Goshima Yoshio
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 2 ページ: pii90903
  • DOI: 10.1172/jci.insight.90903
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] アンジオテンシンII1型受容体直接結合因子ATRAPは慢性腎臓病における高血圧発症に決定的な役割を示す (2017)
  • 著者名/発表者名: 小林 竜, 涌井 広道, 小豆島 健護, 畝田 一司, 白 善雅, 大城 光二, 春原 浩太郎, 金口 翔, 梅村 敏, 田村 功一
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] ストレプトゾトシン誘発糖尿病腎症モデルマウスにおけるAT1受容体直接結合因子ATRAPの意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 春原 浩太郎, 涌井 広道, 小豆島 健護, 小林 竜, 大城 光二, 金口 翔, 坪井 伸夫, 横尾 隆, 田村 功一
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] ATRAPはアンジオテンシンII1型受容体非依存性の機序により腎老化および寿命を制御する (2017)
  • 著者名/発表者名: 畝田 一司, 涌井 広道, 前田 晃延, 小豆島 健護, 白 善雅, 小林 竜, 大城 光二, 春原 浩太郎, 金口 翔, 山下 暁朗, 田村 功一
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 局所RAAS活性化はどの様にして高血圧を引き起こすのか? 慢性腎臓病での高血圧における尿細管ATRAPの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 涌井 広道, 小林 竜, 大澤 正人, 小豆島 健護, 畝田 一司, 大城 光二, 春原 浩太郎, 金口 翔, 山地 孝拡, 山田 貴之, 田村 功一
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会総会
• [学会発表] アディポネクチンプロモーター制御下1型アンジオテンシンII受容体結合因子(ATRAP)高発現マウスにおける慢性アンジオテンシンII刺激によるインスリン抵抗性の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大城 光二, 涌井 広道, 大澤 正人, 小豆島 健護, 白 善雅, 畝田 一司, 小林 竜, 春原 浩太郎, 金口 翔, 山田 貴之, 山地 孝拡, 岸尾 望, 田村 功一
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会総会
• [学会発表] 原発性アルドステロン症における24時間自由行動下血圧測定を含めた臨床的特徴の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 春原 須美玲, 小豆島 健護, 大上 尚仁, 毛利 史將, 川井 有紀, 畝田 一司, 小林 竜, 山内 淳司, 谷津 圭介, 涌井 広道, 戸谷 義幸, 田村 功一
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会総会
• [学会発表] 高口 知之, 金口 翔, 山田 貴之, 山地 孝拡, 春原 浩太朗, 大城 光二, 白 善雅, 小林 竜, 畝田 一司, 小豆島 健護, 涌井 広道, 戸谷 義幸, 田村 功一 (2017)
  • 著者名/発表者名: 近位尿細管特異的ATRAPノックアウトマウスの作製とアンジオテンシン依存性高血圧への影響
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会総会
• [学会発表] アンジオテンシン依存性高血圧における中枢神経系でのATRAPの病態生理学的意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 金口 翔, 山田 貴之, 山地 孝拡, 春原 浩太朗, 大城 光二, 白 善雅, 小林 竜, 畝田 一司, 小豆島 健護, 涌井 広道, 戸谷 義幸, 田村 功一
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会総会
• [学会発表] 六君子湯のグレリン活性化作用に着目した腎保護効果の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高山 純佳, 鈴木 将太, 中野 雅友樹, 山田 貴之, 山地 孝拡, 金口 翔, 大城 光二, 春原 浩太郎, 小林 竜, 畝田 一司, 小豆島 健護, 橋本 達夫, 涌井 広道, 戸谷 義幸, 田村 功一
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会総会
• [学会発表] 食塩感受性の成因に迫る 食塩感受性血圧調節におけるアンジオテンシン受容体結合蛋白の病態生理学的意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 涌井 広道, 畝田 一司, 出島 徹, 田村 功一
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会総会
• [備考] 慢性腎臓病における高血圧発症のメカニズムを解明～疾患克服のための新たな高血圧治療の可能性～
  • URL: https://www.yokohama-cu.ac.jp/amedrc/news/d0md7n0000000569-att/wakui20170110a.pdf
• [備考] やせ型インスリン抵抗性と骨格筋との関わりを解明～糖尿病発症抑制の新たな可能性～
  • URL: https://www.yokohama-cu.ac.jp/amedrc/news/d0md7n0000002fpk-att/20180214_Wakui.pdf