| 研究課題/領域番号 |
17K09313
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| 研究機関 | 横浜市立大学 |
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研究代表者 |
涌井 広道 横浜市立大学, 医学部, 講師 (10587330)
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| 研究分担者 |
山下 暁朗 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (20405020)
田村 功一 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40285143)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | レニンアンジオテンシン系 / 腎線維化 / 老化 / サーチュイン |
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| 研究実績の概要 |
AT1受容体結合性低分子蛋白(AT1 receptor-associated protein; ATRAP)は，『慢性的な病的刺激の持続によるAT1受容体情報伝達系の過剰活性化に拮抗する内在性抑制分子』である可能性がある．本研究では，ATRAPの発現・活性調節機構異常と老化にともなう心血管病との関連について多面的に検討し，ATRAP の老化にともなう心血管病における病態生理学的意義の解明，および ATRAP に着目した新規分子標的治療法の開発に向けた検討を行った．
全身性ATRAP欠損マウス（KOマウス）と対照のC57BL/6マウス（WTマウス）を通常飼育条件下で長期飼育し，表現型を評価した．その結果，血圧，摂餌量，糖脂質代謝指標，加齢に伴う心臓，大動脈の臓器障害は，KOマウスとWTマウスで同等であった．しなしながら，高齢KOマウスでは，WTマウスに比べて，腎尿細管間質における線維化および腎機能が増悪し，尿細管におけるミトコンドリアの形態・機能的異常と酸化ストレスの増加を認めた．さらに，
KOマウスの腎では，加齢に伴い長寿遺伝子であるSirt1の発現が低下していた．さらに，KOマウスの寿命はWTマウスに比べて約22週短縮していた．
クローン化不死化近位尿細管を樹立し，SIRT1で報告されている血清飢餓刺激依存的発現量の変動について，ATRAP発現抑制 (siRNAによるノックダウン＝KD)や欠損（CRISPR-CAS9によるノックアウト＝KO）が与える影響を解析した．その結果，一過性のATRAP発現低下がAng II刺激なしにSRIT1タンパク質の発現量を低下させることを明らかにした。
以上より，ATRAPは腎老化および個体寿命に対して保護的に作用し，その機序はアンジオテンシン非依存性でSirt1を介している可能性が示唆された．
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