ヒト癌におけるFBXW7ホットスポット変異の癌発生進展における役割

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09369
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 池上 恒雄 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (80396712)
• 研究分担者: 古川 洋一 東京大学, 医科学研究所, 教授 (20272560)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 大腸癌

研究実績の概要

FBXW7はヒトの癌における代表的な癌抑制遺伝子であり、3か所に集中したミスマッチ変異のホットスポットが知られている。これらのホットスポット変異は、遺伝子欠失などの単なる機能喪失よりも強力な癌化促進作用が示唆されているが、詳細な機能的意義は解明されていない。大腸がんにおけるFBXW7ホットスポット変異の役割を明らかにするため、我々が先行研究で樹立したFBXW7ホットスポット変異の条件的ノックインマウス(Fbxw7LSL-R468Cマウス)を既報の大腸発がんマウスモデルに導入し、マウスの腫瘍形成に対する影響を検討することとした。大腸がんマウスモデルとしては染色体不安定性に基づく発癌を来すと考えられているCDX2P-Cre;Apcflox/+マウス及びマイクロサテライト不安定性に基づく発癌を来すと考えられているCdx2P-G19-Cre; Apcflox/+マウスの2種類を採用し、これらのマウスとFbxw7LSL-R468Cマウスを現在交配中である。また、Fbxw7ホットスポット変異とFbxw7欠失のがん促進作用の差異を明らかにするために、上記2種類の大腸がんマウスモデルにFbxw7条件的ノックアウトマウス(Fbxw7flox)を交配することも同時に進めている。多種のマウスの交配によるためまだ実際に解析対象とするジェノタイプを有するマウスは少数しか得られておらず、十分な週齢が経過していないために、マウスのフェノタイプ解析には至っておらず、現在は経過観察を行っているところである。今後さらに積極的にマウスの交配を行い、解析に必要なマウスの匹数にできるだけ早く到達するようにする。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

染色体不安定性に基づく発癌を来すと考えられているCDX2P-Cre;Apcflox/+マウス及びマイクロサテライト不安定性に基づく発癌を来すと考えられているCdx2P-G19-Cre; Apcflox/+マウスの2種類の大腸がんマウスモデルにFbxw7ホットスポット変異の条件的ノックインマウスであるFbxw7LSL-R468CマウスあるいはFbxw7条件的ノックアウトマウス(Fbxw7floxマウス)を現在交配中である。それぞれ3種類の遺伝子改変マウスの交配であるため、それら3種類の遺伝子を持つ、解析の対象とするマウスが産仔の中に得られる確率は高くないため、解析に比うよう十分な引数のマウスを得るのには時間を要する。

今後の研究の推進方策

解析に十分な数のマウスを早めに作成するためにマウスの交配を積極的に行っていく。

次年度使用額が生じた理由

マウスの飼育ケージ数が予定よりも少なくなったためにマウス飼育費が安くなり、使用額が当初の予定よりも少なくなった。今後マウスの交配を増やすために残額を使用していく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Establishment and analysis of a novel mouse line carrying a conditional knockin allele of a cancer-specific FBXW7 mutation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikenoue T, Terakado Y, Zhu C, Liu X, Ohsugi T, Matsubara D, Fujii T, Kakuta S, Kubo S, Shibata T, Yamaguchi K, Iwakura Y, Furukawa Y.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: 2021
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19769-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decreased expression of interferon-induced protein 2 (IFIT2) by Wnt/β-catenin signaling confers anti-apoptotic properties to colorectal cancer cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohsugi T, Yamaguchi K, Zhu C, Ikenoue T, Furukawa Y.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 ページ: 100176-100186
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22122
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bidirectional reporter assay using HAL promoter and TOPFLASH improves specificity in high-throughput screening of Wnt inhibitors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi K, Zhu C, Ohsugi T, Yamaguchi Y, Ikenoue T, Furukawa Y.
  • 雑誌名: Biotechnology and Bioengineering 巻: 114 ページ: 2868-2882
  • DOI: 10.1002/bit.26394
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic alterations in Japanese extrahepatic biliary tract cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Noguchi R, Yamaguchi K, Ikenoue T, Terakado Y, Ohta Y, Yamashita N, Kainuma O, Yokoi S, Maru Y, Nagase H, Furukawa Y.
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 14 ページ: 877-884
  • DOI: 10.3892/ol.2017.6224
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of FERM domain-containing protein 5 as a novel target of β-catenin/TCF7L2 complex. (2017)
  • 著者名/発表者名: Zhu C, Yamaguchi K, Ohsugi T, Terakado Y, Noguchi R, Ikenoue T, Furukawa Y
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 108 ページ: 612-619
  • DOI: 10.1111/cas.13174
  • 査読あり / オープンアクセス