脂質応答性リンパ球の制御によるIBD新規治療法の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09372
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 藤井 俊光 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (30547451)
• 研究分担者: 永石 宇司 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座准教授 (60447464) ; 渡辺 守 東京医科歯科大学, 高等研究院, 特別栄誉教授 (10175127)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 免疫 / 腸管免疫 / 消化器病学 / 炎症性腸疾患

研究実績の概要

本研究は申請者らがこれまで見出してきた「食餌や腸内細菌由来の脂質抗原と腸管上皮細胞におけるCD1ｄ発現に着目したこの機構の調節がIBDの治療に繋がる」という独自の概念や知見を基盤として、腸上皮細胞における脂質抗原提示の調節による脂質応答性リンパ球制御の可能性について追及している。その結果、本研究では当該研究期間に以下のような成果が得られた。１）マウス腸管組織から単離した腸管上皮細胞を初代培養し、ここに同様のウイルスベクターGFP-RVおよびDsRed-RV、また阻害剤を使用する実験系を樹立させることを試みたが、これらの使用は困難であった。２）しかし予定の計画に追加して、代替え策としてマウス腸管組織から上皮細胞株を樹立し、共焦点顕微鏡下でCD1ｄの発現、小胞体、リソソームなどの観察を行うことは可能であった。３）またマウスから単離した脂質応答性リンパ球を前述した上皮細胞株と共培養する条件を見出した。４）さらにこの混合培養によって培養上清中のサイトカイン産生を測定できることが確認された。これらの研究成果は上記の条件下における腸上皮細胞株による抗原提示機能をex vivoで詳細に解析できる可能性が保証され、またその条件下における免疫学的解析が可能であることを示唆する。さらに現在、これらの細胞を用いた生化学的解析や機能的解析にむけて、その条件検討を進めている。さらに、in vivo実験系では遺伝子改変動物における疾患モデルの誘導とその臨床および病理学的解析、フローサイトメトリー、サイトカイン測定、また免疫組織染色などを現在試みている。

研究成果

• [雑誌論文] Development and validation of a deep neural network for accurate evaluation of endoscopic images from patients with ulcerative colitis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kento Takenaka , Kazuo Ohtsuka , Toshimitsu Fujii , Mariko Negi , Kohei Suzuki , Hiromichi Shimizu , Shiori Oshima , Shintaro Akiyama , Maiko Motobayashi , Masakazu Nagahori , Eiko Saito , Katsuyoshi Matsuoka , Mamoru Watanabe
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: Epub ahead of print ページ: in press
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2020.02.012.
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD8αα+ T cells show amoeboid shape and frequent morphological change in vitro, and localize to small intestinal intraepithelial region in vivo. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuria Takei, Yasuhiro Nemoto, Ryo Morikawa, Shohei Tanaka, Shigeru Oshima, Takashi Nagaishi, Ryuichi Okamoto, Kiichiro Tsuchiya, Tetsuya Nakamura, Mamoru Watanabe.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 523 ページ: 328-335
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.12.021.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-fat diet-derived free fatty acids impair the intestinal immune system and increase sensitivity to intestinal epithelial damage. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shohei Tanaka, Yasuhiro Nemoto, Yuria Takei, Ryo Morikawa, Shigeru Oshima, Takashi Nagaishi, Ryuichi Okamoto, Kiichiro Tsuchiya, Tetsuya Nakamura, Susanne Stutte, Mamoru Watanabe.High-fat diet-derived free fatty acids impair the intestinal immune system and increase sensitivity to intestinal epithelial damage.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 522 ページ: 971-977
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.11.158.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Receptor-interacting protein kinase 3 (RIPK3) inhibits autophagic flux during necroptosis in intestinal epithelial cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kana Otsubo, Chiaki Maeyashiki, Yoichi Nibe, Akiko Tamura, Emi Aonuma, Hiroki Matsuda, Masanori Kobayashi, Michio Onizawa, Yasuhiro Nemoto, Takashi Nagaishi, et al.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 594 ページ: 1586-1595
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13748.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Indolent T cell lymphoproliferative disorder with villous atrophy in small intestinediagnosed by single-balloon enteroscopy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nagaishi, Daiki Yamada, Kohei Suzuki, Ryosuke Fukuyo, Eiko Saito, Masayoshi Fukuda, Taro Watabe, Naoya Tsugawa, Kengo Takeuchi, Kouhei Yamamoto, Ayako Arai, Kazuo Ohtsuka, Mamoru Watanabe.
  • 雑誌名: Clin J Gastroenterol. 巻: 12 ページ: 434-440
  • DOI: 10.1007/s12328-019-00971-1.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Small bowel healing detected by endoscopy in patients with Crohn's disease after treatment with antibodies against tumor necrosis factor. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kento Takenaka , Toshimitsu Fujii , Kohei Suzuki , Hiromichi Shimizu , Maiko Motobayashi , Shuji Hibiya , Eiko Saito , Masakazu Nagahori , Mamoru Watanabe , Kazuo Ohtsuka
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: 18 ページ: 1545-1552
  • DOI: 10.1016/j.cgh.2019.08.024.
• [雑誌論文] Crohn disease: a 5-Point MR enterocolonography classification using enteroscopic findings. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshio Kitazume, Tomoyuki Fujioka, Kento Takenaka, Jun Oyama, Kazuo Ohtsuka, Toshimitsu Fujii, Ukihide Tateishi
  • 雑誌名: AJR Am J Roentgenol. 巻: 212 ページ: 67-76
  • DOI: 10.2214/AJR.17.18897.
• [雑誌論文] Predictors of mucosal healing during induction therapy in patients with acute moderate-to-severe ulcerative colitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Maiko Motobayashi, Katsuyoshi Matsuoka, Kento Takenaka, Toshimitsu Fujii, Masakazu Nagahori, Kazuo Ohtsuka, Fumihiko Iwamoto, Kiichiro Tsuchiya, Mariko Negi, Yoshinobu Eishi, Mamoru Watanabe
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: 34 ページ: 1004-1010
  • DOI: 10.1111/jgh.14565.
• [学会発表] B cell receptor signaling in lymphoid tissues may be regulated by CEACAM1. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nagaishi, Naoya Tsugawa, Daiki Yamada, Taro Watabe, Michio Onizawa, Mamoru Watanabe.
  • 学会等名: European Crohn’s and Colitis Organization 2020
  • 国際学会
• [学会発表] IBDモデルにおける腸管二次リンパ組織の機能解析. (2020)
  • 著者名/発表者名: 永石宇司、渡部太郎、渡辺 守.
  • 学会等名: 日本応用酵素協会「全身性炎症疾患の病因・病態に関する研究助成」 第9回研究発表会
• [学会発表] IgA-deficiency causes spontaneous enteritis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Adachi, Taro Watabe, Takashi Nagaishi, Mamoru Watanabe, Hajime Karasuyama, Soichiro Yoshikawa.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] BCR signaling in the activated B cells may be regulated by the long isoform of Ceacam1. (2019)
  • 著者名/発表者名: Naoya Tsugawa, Takashi Nagaishi, Daiki Yamada, Yudai Kojima, Taro Watabe, Shuang Wang, Michio Onizawa, Takahiro Adachi, Mamoru Watanabe.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] 培養腸上皮幹細胞を用いた炎症性腸疾患に対する再生医療の開発. (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡本隆一、清水寛路、鈴木康平、高橋純一、川井麻央、平栗優衣、竹岡さや香、杉原ハディ優樹、永田紗矢香、竹中健人、齋藤詠子、福田将義、藤井俊光、長堀正和、油井史郎、土屋輝一郎、大塚和朗、渡辺 守
  • 学会等名: 厚生労働科学研究費 難治性疾患政策研究事業 「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」令和元年度 第1回総会
• [学会発表] Analysis of ileocecal immune response in an animal model of colitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Daiki Yamada, Takashi Nagaishi, Taro Watabe, Naoya Tsugawa, Yudai Kojima,Nisha Jose, Akinori Hosoya, Takahiro Adachi, Mamoru Watanabe.
  • 学会等名: International Congress of Mucosal Immunology 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of APL expression in an animal model of chronic colitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nagaishi, Yudai Kojima, Taro Watabe, Naoya Tsugawa, Daiki Yamada, Nisha Jose, Akinori Hosoya, Masahiro Suzuki, Michio Onizawa, Mamoru Watanabe.
  • 学会等名: Federation of Clinical Immunology Societies 2019
  • 国際学会
• [学会発表] APL downregulation in an animal model of chronic colitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Daiki Yamada, Takashi Nagaishi, Yudai Kojima, Taro Watabe, Naoya Tsugawa, Nisha Jose, Akinori Hosoya, Masahiro Suzuki, Michio Onizawa, Mamoru Watanabe.
  • 学会等名: Asian Organization of Crohn’s and Colitis 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Small bowel endoscopic healing of Crohn’s disease treated with anti-TNF antibodies. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kento Takenaka, Kazuo Ohtsuka, Toshimitsu Fujii, Kohei Suzuki, Hiromichi Shimizu, Maiko Motobayashi, Shuji Hibiya, Eiko Saito, Masakazu Nagahori, Mamoru Watanabe
  • 学会等名: Asian Organization of Crohn’s and Colitis 2019
  • 国際学会
• [学会発表] The clinical efficacy of ustekinumab (UST) in patients with Crohn’s disease (CD). (2019)
  • 著者名/発表者名: Eiko Saito, Kohei Suzuki, Shuji Hibiya, Maiko Motobayashi, Kento Takenaka, Nobukatsu Horita, Hiromichi Shimizu, Michio Onizawa, Toshimitsu Fujii, Masakazu Nagahori, Kazuo Ohtsuka, Mamoru Watanabe
  • 学会等名: Asian Organization of Crohn’s and Colitis 2019
  • 国際学会
• [産業財産権] 炎症性腸疾患の治療方法およびそれに用いるための医薬組成物 (2019)
  • 発明者名: 永石宇司
  • 権利者名: 永石宇司
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-554239